Dysfunkcja śródbłonka i stres oksydacyjny u dzieci z zaburzeniami oddychania podczas snu.

Zaburzenia oddychania podczas snu (SDB) to spektrum chorób, od pierwotnego chrapania po obturacyjny bezdech senny (OSA). Ostatnie badania sugerują, że częstość występowania SDB w dzieciństwie wynosiła 7,4%. U pacjentów z OSA występują okresowe epizody całkowitej lub częściowej niedrożności, prowadzące do okresowej desaturacji i/lub pobudzenia. Spowodowałoby to albo stymulację układu współczulnego, albo stłumienie napięcia nerwu błędnego, które może utrzymywać się poza snem. Zakłócenie autonomicznego układu nerwowego spowodowałoby istotne zmiany w układzie sercowo-naczyniowym. Proces przerywanej hipoksemii i następującej po niej reoksygenacji uszkadza również śródbłonek z powodu generowania wolnych rodników. Ponadto nadmierne ujemne wahania ciśnienia wewnątrz klatki piersiowej generowane podczas niedrożności miałyby również wpływ na funkcje serca. Dobrze udokumentowano, że u dorosłych OSA wiąże się z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, takimi jak nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca, arytmia i niewydolność serca.

Stres oksydacyjny odgrywa kluczową rolę w inicjacji i progresji miażdżycy. W szczególności brak równowagi między produkcją ponadtlenku i tlenku azotu może być odpowiedzialny za dysfunkcję śródbłonka, która jest kluczowa dla procesu miażdżycowego. Kilka enzymów generujących stres oksydacyjny, w tym mieloperoksydaza, oksydaza ksantynowa i fosforan dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH) może być zaangażowanych w dysfunkcję tętnic; Oksydaza NADPH stanowi u człowieka najważniejsze źródło komórkowej produkcji anionów ponadtlenkowych. Badania eksperymentalne przeprowadzone na modelach zwierzęcych sugerują kluczową rolę oksydazy NADPH w modulowaniu napięcia tętniczego. W szczególności nadekspresja gp91phox (NOX2) nasila odpowiedź hemodynamiczną na angiotensynę II. Ponadto osoby z upośledzoną dylatacją wykazują nadekspresję podjednostki oksydazy NADPH p47phox w komórkach śródbłonka.

Wcześniej wykazaliśmy, że dysfunkcja śródbłonka jest bezpośrednio związana z aktywacją oksydazy NADPH; w szczególności wykazaliśmy, że u pacjentów z delecją podjednostek oksydazy NADPH, jako przewlekłą chorobą ziarniniakową, stres oksydacyjny jest niższy, a dylatacja pośrednicząca w przepływie jest wyższa w porównaniu z grupą kontrolną. I odwrotnie, w innych chorobach charakteryzujących się wysokim odsetkiem incydentów sercowo-naczyniowych (OSAS, choroba tętnic obwodowych, zespół metaboliczny, otyłość i hipercholesterolemia) stwierdziliśmy dysfunkcję śródbłonka i nadekspresję NOX2.

Niedawno oceniliśmy związek między OSAS, dysfunkcją śródbłonka i stresem oksydacyjnym u dorosłych. Co ciekawe, wyniki naszego badania wskazują, że pacjenci z OSAS mają zwiększony stres oksydacyjny generowany przez NOX2 i dysfunkcję tętnic, które są częściowo odwracane przez leczenie ciągłym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (nCPAP).

Istnieją dowody w literaturze, że choroby sercowo-naczyniowe związane z SDB są potencjalnie odwracalne u dzieci; AT może odgrywać znaczącą rolę w odwracaniu następstw sercowo-naczyniowych SDB (np. dzieci dotkniętych OBS).

Celem obecnego projektu badawczego jest zbadanie aktywności oksydazy NADPH, stresu oksydacyjnego, stanu zapalnego i funkcji śródbłonka u dzieci z SDB.

Oczekiwane rezultaty i ich zainteresowanie postępami w pograniczu wiedzy oraz ich potencjalny wpływ:

1. zrozumieć mechanizmy, w których pośredniczy stan zapalny i stres oksydacyjny zaangażowany w SDB
2. ocena aktywności oksydazy NADPH może być użytecznym narzędziem identyfikacji pacjentów z SDB z grupy wysokiego ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych w celu zapobiegania ich dramatycznym powikłaniom.
3. Przeanalizuj efekt korekty chirurgicznej (np. adenotonsillektomia) na zapalenie, stres oksydacyjny, aktywność oksydazy NADPH i funkcję śródbłonka u dzieci; adenotonsillektomia może stanowić potencjalną opcję terapeutyczną w celu zmniejszenia wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego u dzieci z SDB.

Badanie zostanie podzielone na 2 fazy: badanie przekrojowe i badanie interwencyjne.

1. W badaniu przekrojowym weźmiemy udział co najmniej 100 dzieci (50 dzieci z SDB z SDB i 50 z grupy kontrolnej), oceniając markery stresu oksydacyjnego (izoprostany w surowicy), aktywność oksydazy NADPH, stan zapalny, funkcję śródbłonka (za pomocą dylatacji zależnej od przepływu, FMD ) oraz pomiar grubości błony środkowej tętnicy szyjnej (IMT).
2. Do badania interwencyjnego włączymy co najmniej 10 osób z OBS i przerostem migdałków, które zostaną poddane adenotonsilektomii, oceniając markery stresu oksydacyjnego (izoprostany w surowicy), aktywność oksydazy NADPH, stan zapalny i funkcję śródbłonka przed i po (co najmniej 30 dni) zabiegu chirurgicznym procedura.