Cyklofosfamid w encefalopatii mięśniowej/zespole chronicznego zmęczenia (ME/CFS) (CycloME)

Eksperymentalny: Cyklofosfamid

Cyklofosfamid, infuzje dożylne w odstępie czterech tygodni. W sumie sześć infuzji. Pierwsza infuzja: 600 mg/m2. Infuzje 2 do 6: 700 mg/m2

Lek: Cyklofosfamid

Dożylne wlewy cyklofosfamidu w odstępie czterech tygodni, łącznie sześć wlewów. Pierwsza infuzja: cyklofosfamid 600 mg/m2. Infuzje 2 do 6: cyklofosfamid 700 mg/m2. Obserwacja przez 12 miesięcy.

Ocena zmęczenia, samoopis

Ocena samoopisowego zmęczenia jest rejestrowana co drugi tydzień, zawsze w porównaniu do stanu wyjściowego, jako średnia z czterech objawów: „Złe samopoczucie powysiłkowe”, „Zmęczenie”, „Potrzeba odpoczynku”, Codzienne funkcjonowanie” (skala 0-6, w której 3 nie zmienia się od wartości wyjściowej). Średnie wyniki zmęczenia dla przedziałów czasowych 0-3, 3-6, 6-9 i 9-12 miesięcy są rejestrowane dla każdego pacjenta. Pierwszorzędowym punktem końcowym będą zmiany zgłaszanych przez siebie wyników zmęczenia od wartości wyjściowych do wartości średnich w każdym z przedziałów czasowych 0-3, 3-6, 6-9 i 9-12 miesięcy obserwacji.

Odpowiedzi dla pierwszorzędowego punktu końcowego będą rejestrowane oddzielnie dla grupy (co najmniej) 25 pacjentów z ME/CFS, którym wcześniej nie podano rytuksymabu, dla grupy z wcześniejszą interwencją rytuksymabem dla ME/CFS bez odpowiedzi klinicznej oraz dla grupy z wcześniejszą interwencją rytuksymabem z odpowiedzią kliniczną, ale później nawrotem, a także dla wszystkich 40 włączonych pacjentów łącznie.

Ogólna odpowiedź

Ogólną odpowiedź rejestrowano jako wpływ na objawy ME/CFS podczas 12-miesięcznej obserwacji. Ogólna odpowiedź nie jest z góry zdefiniowana dla określonego przedziału czasowego podczas obserwacji, ale jest definiowana jako średni wynik zmęczenia co najmniej 4,5 przez co najmniej 6 kolejnych tygodni dla umiarkowanej odpowiedzi i średni wynik zmęczenia co najmniej 5,0 przez co najmniej 6 kolejnych tygodni dla główna odpowiedź. Rejestrowane będą pojedyncze okresy odpowiedzi i suma okresów odpowiedzi podczas 12-miesięcznej obserwacji.

Ogólna odpowiedź zostanie zarejestrowana oddzielnie dla grupy (co najmniej) 25 pacjentów z ME/CFS, którym wcześniej nie podawano rytuksymabu, dla grupy, u której wcześniej stosowano rytuksymab z powodu ME/CFS bez odpowiedzi klinicznej oraz dla grupy, u której wcześniej stosowano rytuksymab z odpowiedzią kliniczną ale późniejszy nawrót, a także dla wszystkich 40 włączonych pacjentów razem.

Krótki formularz-36 (SF-36)

SF-36 (wersja 1.2) jest wypełniana przez pacjentów na początku badania oraz po 3, 6, 9, 12 miesiącach obserwacji. Zmiany w wyniku podsumowania zdrowia fizycznego, funkcji fizycznej i „średniej z pięciu podwymiarów” (funkcja fizyczna, ból ciała, witalność, funkcje społeczne, ogólny stan zdrowia) od wartości początkowej do każdego z punktów czasowych po 3, 6, 9 i 12 miesiącach- są rejestrowane i stanowią drugorzędowe punkty końcowe. Drugorzędowe punkty końcowe zostaną odnotowane oddzielnie dla grupy (co najmniej) 25 pacjentów z ME/CFS nieotrzymujących wcześniej rytuksymabu, dla grupy z wcześniejszą interwencją rytuksymabem z powodu ME/CFS bez odpowiedzi klinicznej oraz dla grupy z wcześniejszą interwencją rytuksymabem z odpowiedzią kliniczną ale późniejszy nawrót, a także dla wszystkich 40 włączonych pacjentów razem.

Aktywność fizyczna (opaska Sensewear)

Poziom aktywności fizycznej pacjentów w warunkach domowych przez 7 kolejnych dni jest rejestrowany za pomocą opasek Sensewear, z rejestracją wyjściową i powtarzaną w przedziale czasowym 7-9 miesięcy obserwacji oraz w przedziale 11-12 miesięcy. Zmiany od wartości wyjściowej do analizy w przedziałach czasowych 7-9 miesięcy i 11-12 miesięcy, dla średniej liczby kroków na 24h, maksymalnej liczby kroków na 24h, średniego czasu trwania na 24h przy poziomie aktywności co najmniej 3,5 MET, maksymalny czas trwania na 24h z poziomem aktywności co najmniej 3,5 MET są rejestrowane. Zmiany w aktywności fizycznej będą rejestrowane oddzielnie dla grupy (co najmniej) 25 pacjentów z ME/CFS, którym wcześniej nie podawano rytuksymabu, dla grupy z wcześniejszą interwencją rytuksymabem z powodu ME/CFS bez odpowiedzi klinicznej oraz dla grupy z wcześniejszą interwencją rytuksymabem z odpowiedź kliniczna, ale późniejszy nawrót, a także dla wszystkich 40 włączonych pacjentów łącznie.

Próby wysiłkowe krążeniowo-oddechowe przez dwa kolejne dni

U pacjentów, którzy tolerują wysiłek, będą wykonywane próby wysiłkowe krążeniowo-oddechowe przez dwa kolejne dni na początku badania i powtarzane w odstępach 7-9 miesięcy i 11-12 miesięcy. Stosowany jest zaprogramowany protokół rampy. Pobór tlenu i obciążenie pracą (Watt) dnia 2, przy maksymalnym wysiłku i progu beztlenowym, zostaną zarejestrowane i wykorzystane do porównania z poborem tlenu i obciążeniem pracą z powtarzanymi testami po 7-9 i 11-12 miesiącach. Zostaną przeanalizowane zmiany od wartości wyjściowej do powtarzanych prób wysiłkowych po 7-9 i 11-12 miesiącach.

Samodzielnie zarejestrowany poziom funkcji

Rejestrowane przez siebie „Poziomy funkcji” (skala 0-100, w porównaniu ze stanem zdrowia, według zestawu przykładów) są rejestrowane co drugi tydzień. Obliczana jest średnia „Poziom funkcji” dla przedziałów czasowych 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 miesięcy. Zmiany zgłaszanego przez samych siebie „Poziomu funkcji” od wartości początkowej do wartości średniej w każdym z przedziałów czasowych 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 miesięcy stanowią drugorzędowe punkty końcowe.

Zmiany poziomu funkcji zgłaszanych przez samych pacjentów zostaną odnotowane oddzielnie dla grupy (co najmniej) 25 pacjentów z ME/CFS nieotrzymujących wcześniej rytuksymabu, dla grupy z wcześniejszą interwencją rytuksymabem z powodu ME/CFS bez odpowiedzi klinicznej oraz dla grupy z wcześniejszą interwencją rytuksymabową interwencja rytuksymabu z odpowiedzią kliniczną, ale późniejszym nawrotem, a także dla wszystkich 40 włączonych pacjentów łącznie.

Skala nasilenia zmęczenia

Skala ciężkości zmęczenia (FSS) jest wypełniana przez pacjentów na początku badania oraz po 3, 6, 9, 12 miesiącach. Zmiany FSS od wartości wyjściowej do 3, 6, 9 i 12 miesięcy stanowią drugorzędowe punkty końcowe.

Zmiany w skali nasilenia zmęczenia zostaną odnotowane oddzielnie dla grupy (co najmniej) 25 pacjentów z ME/CFS nieotrzymujących wcześniej rytuksymabu, dla grupy z wcześniejszą interwencją rytuksymabem z powodu ME/CFS bez odpowiedzi klinicznej oraz dla grupy z wcześniejszą interwencją rytuksymabem z odpowiedzią kliniczną, ale później nawrotem, a także dla wszystkich 40 włączonych pacjentów łącznie.

Najdłuższy ciągły czas odpowiedzi

Najdłuższy czas trwania nieprzerwanej samoopisowej oceny zmęczenia ≥ 4,5 (przez co najmniej 6 kolejnych tygodni) w ciągu 12 miesięcy obserwacji.

Najdłuższy czas odpowiedzi zostanie odnotowany oddzielnie dla grupy (co najmniej) 25 pacjentów z ME/CFS nieotrzymujących wcześniej rytuksymabu, dla grupy z wcześniejszą interwencją rytuksymabem z powodu ME/CFS bez odpowiedzi klinicznej oraz dla grupy z wcześniejszą interwencją rytuksymabem z odpowiedź kliniczna, ale późniejszy nawrót, a także dla wszystkich 40 włączonych pacjentów łącznie.

Trwała odpowiedź kliniczna po 12 miesiącach

Odsetek pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią kliniczną (zdefiniowaną jako wynik zmęczenia wynoszący co najmniej 4,5) po 12 miesiącach stanowi drugorzędowy punkt końcowy.

Trwała odpowiedź kliniczna po 12 miesiącach zostanie odnotowana oddzielnie dla grupy (co najmniej) 25 pacjentów z ME/CFS, którym wcześniej nie podano rytuksymabu, dla grupy z wcześniejszą interwencją rytuksymabem z powodu ME/CFS bez odpowiedzi klinicznej oraz dla grupy z wcześniejszą interwencja rytuksymabu z odpowiedzią kliniczną, ale z późniejszym nawrotem i dla wszystkich włączonych pacjentów łącznie.

Bezpieczeństwo i tolerancja

Bezpieczeństwo będzie oceniane na podstawie tymczasowego wywiadu, badania fizykalnego i ocen laboratoryjnych co cztery tygodnie przez pierwsze sześć miesięcy, a następnie po 6, 9 i 12 miesiącach obserwacji. Zdarzenia niepożądane zostaną ocenione zgodnie z Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (NCI-CTCAE, wersja 4.0). Liczba pacjentów z toksycznością dowolnego stopnia lub ciężką (≥ stopnia 3 NCI-CTCAE wersja 4.0) zostanie zgłoszona jako miara tolerancji i bezpieczeństwa.

Działania niepożądane mogą obejmować wypadanie włosów, wymioty, biegunkę, żółtaczkę, leukopenię, anemię, małopłytkowość, infekcje, reakcje alergiczne i krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zaburzenia funkcji jajników. Badacze zbiorą również informacje na temat możliwej toksyczności po formalnym 12-miesięcznym okresie badań.