Cyclofosfamide bij myalgische encefalopathie/ chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) (CycloME)

Experimenteel: Cyclofosfamide

Cyclofosfamide, intraveneuze infusies met een tussenpoos van vier weken. Zes infusen in totaal. Eerste infusie: 600 mg/m2. Infusies 2 tot 6: 700 mg/m2

Geneesmiddel: Cyclofosfamide

Cyclofosfamide intraveneuze infusies met een tussenpoos van vier weken, in totaal zes infusies. Eerste infusie: cyclofosfamide 600 mg/m2. Infusies 2 tot 6: cyclofosfamide 700 mg/m2. Opvolging gedurende 12 maanden.

Vermoeidheidsscore, zelfgerapporteerd

Zelfgerapporteerde Vermoeidheidsscore wordt om de twee weken geregistreerd, altijd vergeleken met baseline, als het gemiddelde van de vier symptomen: "Postexertionele malaise", "Vermoeidheid", "Rustbehoefte", Dagelijks functioneren" (schaal 0-6, waarbij 3 is ongewijzigd ten opzichte van de basislijn). Gemiddelde vermoeidheidsscores voor de tijdsintervallen 0-3, 3-6, 6-9 en 9-12 maanden worden voor elke patiënt geregistreerd. Veranderingen in zelfgerapporteerde vermoeidheidsscores vanaf baseline tot de gemiddelde waarden in elk van de tijdsintervallen 0-3, 3-6, 6-9 en 9-12 maanden follow-up, zullen het primaire eindpunt vormen.

Reacties voor het primaire eindpunt zullen afzonderlijk worden geregistreerd voor de groep van (minstens) 25 ME/cvs-patiënten die niet eerder rituximab kregen, voor de groep met eerdere rituximab-interventie voor ME/cvs zonder klinische respons en voor de groep met eerdere rituximab-interventie met klinische respons maar later terugval, en ook voor alle 40 geïncludeerde patiënten samen.

Algehele reactie

Algehele respons wordt geregistreerd als het effect op ME/cvs-symptomen gedurende 12 maanden follow-up. De algehele respons is niet vooraf bepaald op een specifiek tijdsinterval tijdens de follow-up, maar wordt gedefinieerd als een gemiddelde vermoeidheidsscore van ten minste 4,5 gedurende ten minste 6 opeenvolgende weken voor matige respons, en een gemiddelde vermoeidheidsscore van ten minste 5,0 gedurende ten minste 6 opeenvolgende weken voor belangrijke reactie. Enkele responsperioden en de som van responsperioden gedurende 12 maanden follow-up worden geregistreerd.

De algehele respons zal apart worden geregistreerd voor de groep van (minstens) 25 ME/cvs-patiënten die niet eerder rituximab hebben gekregen, voor de groep met eerdere rituximab-interventie voor ME/cvs zonder klinische respons en voor de groep met eerdere rituximab-interventie met klinische respons maar later terugval, en ook voor alle 40 geïncludeerde patiënten samen.

Korte vorm-36 (SF-36)

SF-36 (ver 1.2) wordt voltooid door patiënten bij baseline en na 3, 6, 9, 12 maanden follow-up. Veranderingen in samenvattingsscore lichamelijke gezondheid, fysiek functioneren en "gemiddelde van vijf subdimensies" (fysiek functioneren, lichamelijke pijn, vitaliteit, sociaal functioneren, algemene gezondheid) vanaf de basislijn tot elk van de tijdpunten 3, 6, 9 en 12 maanden volgen- up worden geregistreerd en vormen secundaire eindpunten. Secundaire eindpunten zullen afzonderlijk worden geregistreerd voor de groep van (minstens) 25 ME/cvs-patiënten die niet eerder rituximab kregen, voor de groep met eerdere rituximab-interventie voor ME/cvs zonder klinische respons en voor de groep met eerdere rituximab-interventie met klinische respons maar later terugval, en ook voor alle 40 geïncludeerde patiënten samen.

Lichamelijke activiteit (Sensewear-armband)

Het fysieke activiteitsniveau van de patiënt, in een thuissituatie gedurende 7 opeenvolgende dagen, wordt geregistreerd met behulp van Sensewear-armbanden, met registratie bij baseline en herhaald in het tijdsinterval van 7-9 maanden follow-up en in het interval van 11-12 maanden. Veranderingen van baseline tot analyse gedurende de tijdsintervallen 7-9 maanden en 11-12 maanden, voor gemiddeld aantal stappen per 24 uur, maximaal aantal stappen per 24 uur, gemiddelde duur per 24 uur met activiteitsniveau ten minste 3,5 MET's, maximale duur per 24 uur met een activiteitsniveau van ten minste 3,5 MET's worden geregistreerd. Veranderingen in fysieke activiteit zullen afzonderlijk worden geregistreerd voor de groep van (minstens) 25 ME/cvs-patiënten die niet eerder rituximab kregen, voor de groep met eerdere rituximab-interventie voor ME/cvs zonder klinische respons en voor de groep met eerdere rituximab-interventie met klinische respons maar later terugval, en ook voor alle 40 geïncludeerde patiënten samen.

Cardiopulmonale inspanningstesten gedurende twee opeenvolgende dagen

Voor patiënten die lichaamsbeweging kunnen verdragen, zullen cardiopulmonale inspanningstests worden uitgevoerd gedurende twee opeenvolgende dagen, bij aanvang, en herhaald in de tijdsintervallen van 7-9 maanden en 11-12 maanden. Er wordt een geprogrammeerd ramp-protocol gebruikt. Zuurstofopname en werkbelasting (Watt) dag 2, bij maximale inspanning en anaerobe drempel, worden geregistreerd en gebruikt voor vergelijking met zuurstofopname en werkbelasting met herhaalde tests na 7-9 en 11-12 maanden. Veranderingen van baseline tot herhaalde inspanningstesten na 7-9 en 11-12 maanden zullen worden geanalyseerd.

Zelf opgenomen Functieniveau

Zelf geregistreerd "Functieniveau" (schaal 0-100, vergeleken met gezonde toestand, volgens een reeks voorbeelden) worden om de twee weken geregistreerd. Het gemiddelde "Functieniveau" voor de tijdsintervallen 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 maanden wordt berekend. De veranderingen in het zelfgerapporteerde "Functieniveau", van baseline tot de gemiddelde waarde gedurende elk van de tijdsintervallen 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 maanden vormen secundaire eindpunten.

Veranderingen in zelfgerapporteerd functieniveau zullen apart worden geregistreerd voor de groep van (minstens) 25 ME/cvs-patiënten die niet eerder rituximab kregen, voor de groep met eerdere rituximab-interventie voor ME/cvs zonder klinische respons en voor de groep met eerdere rituximab-interventie met klinische respons maar later terugval, en ook voor alle 40 geïncludeerde patiënten samen.

Vermoeidheid Ernst Schaal

Fatigue Severity Scale (FSS) wordt ingevuld door patiënten bij baseline en na 3, 6, 9, 12 maanden. De veranderingen in FSS vanaf baseline tot 3, 6, 9 en 12 maanden vormen secundaire eindpunten.

Veranderingen in de schaal van de ernst van vermoeidheid zullen afzonderlijk worden geregistreerd voor de groep van (minstens) 25 ME/cvs-patiënten die niet eerder rituximab kregen, voor de groep met eerdere rituximab-interventie voor ME/cvs zonder klinische respons en voor de groep met eerdere rituximab-interventie met klinische respons maar later terugval, en ook voor alle 40 geïncludeerde patiënten samen.

Langste continue responsduur

De langste duur van continue zelfgerapporteerde vermoeidheidsscore ≥ 4,5 (gedurende ten minste 6 opeenvolgende weken) binnen een follow-up van 12 maanden.

De langste responsduur zal apart worden geregistreerd voor de groep van (minstens) 25 ME/cvs-patiënten die niet eerder rituximab kregen, voor de groep met eerdere rituximab-interventie voor ME/cvs zonder klinische respons en voor de groep met eerdere rituximab-interventie met klinische respons maar later terugval, en ook voor alle 40 geïncludeerde patiënten samen.

Aanhoudende klinische respons na 12 maanden

De fractie patiënten met aanhoudende klinische respons (gedefinieerd als vermoeidheidsscore van ten minste 4,5) na 12 maanden, vormt een secundair eindpunt.

Aanhoudende klinische respons na 12 maanden zal afzonderlijk worden geregistreerd voor de groep van (minstens) 25 ME/cvs-patiënten die niet eerder rituximab kregen, voor de groep met eerdere rituximab-interventie voor ME/cvs zonder klinische respons, en voor de groep met eerdere rituximab-interventie met klinische respons maar later terugval, en voor alle geïncludeerde patiënten samen.

Veiligheid en verdraagzaamheid

De veiligheid zal worden beoordeeld door tussentijdse anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek om de vier weken gedurende de eerste zes maanden, daarna na 6, 9 en 12 maanden follow-up. Bijwerkingen worden geclassificeerd volgens de Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (NCI-CTCAE, versie 4.0). Het aantal patiënten met een graad of ernstige (≥ graad 3 NCI-CTCAE versie 4.0) toxiciteit zal worden gerapporteerd als een maatstaf voor verdraagbaarheid en veiligheid.

Bijwerkingen kunnen zijn: haaruitval, braken, diarree, geelzucht, leukopenie, bloedarmoede, trombocytopenie, infecties, allergische reacties en hemorragische cystitis, verstoorde ovariële functie. De onderzoekers zullen ook informatie verzamelen over mogelijke toxiciteit na de formele studieperiode van 12 maanden.