Cyklofosfamid u myalgické encefalopatie/chronického únavového syndromu (ME/CFS) (CycloME)

Experimentální: Cyklofosfamid

Cyklofosfamid, intravenózní infuze s odstupem čtyř týdnů. Celkem šest nálevů. První infuze: 600 mg/m2. Infuze 2 až 6: 700 mg/m2

Lék: Cyklofosfamid

Intravenózní infuze cyklofosfamidu s odstupem čtyř týdnů, celkem šest infuzí. První infuze: cyklofosfamid 600 mg/m2. Infuze 2 až 6: cyklofosfamid 700 mg/m2. Sledování po dobu 12 měsíců.

Skóre únavy, hlásili sami

Vlastní skóre únavy je registrováno každý druhý týden, vždy ve srovnání s výchozí hodnotou, jako průměr ze čtyř příznaků: „Ponámahová nevolnost“, „Únava“, „Potřeba odpočinku“, Denní fungování“ (škála 0–6, ve které 3 se od základní linie nezměnil). U každého pacienta se zaznamenává průměrné skóre únavy pro časové intervaly 0-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíců. Primární cílový bod budou tvořit změny ve skóre únavy, které sami nahlásili od výchozích hodnot k průměrným hodnotám v každém z časových intervalů sledování 0-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíců.

Odpovědi na primární cílový bod budou zaznamenány samostatně pro skupinu (alespoň) 25 pacientů s ME/CFS, kterým nebyl dříve podáván rituximab, pro skupinu s předchozí intervencí rituximabu pro ME/CFS bez klinické odpovědi a pro skupinu s předchozí intervencí rituximabem s klinickou odpovědí, ale později s relapsem, a také pro všech 40 zahrnutých pacientů dohromady.

Celková odezva

Celková odpověď je zaznamenána jako účinek na symptomy ME/CFS během 12měsíčního sledování. Celková odpověď není předem definována na konkrétní časový interval během sledování, ale je definována jako průměrné skóre únavy alespoň 4,5 po dobu alespoň 6 po sobě jdoucích týdnů pro střední odpověď a průměrné skóre únavy alespoň 5,0 po dobu alespoň 6 po sobě jdoucích týdnů pro hlavní odezva. Budou zaznamenávány jednotlivé doby odpovědi a součet období odpovědi během 12měsíčního sledování.

Celková odpověď bude zaznamenána samostatně pro skupinu (alespoň) 25 pacientů s ME/CFS, kterým nebyl dříve podáván rituximab, pro skupinu s předchozí intervencí rituximabu pro ME/CFS bez klinické odpovědi a pro skupinu s předchozí intervencí rituximabem s klinickou odpovědí ale později k relapsu a také u všech 40 zahrnutých pacientů dohromady.

Short Form-36 (SF-36)

SF-36 (ver 1,2) je dokončen u pacientů na začátku a po 3, 6, 9, 12 měsících sledování. Změny souhrnného skóre fyzického zdraví, fyzické funkce a „průměru pěti subdimenzí“ (fyzická funkce, tělesná bolest, vitalita, sociální funkce, celkový zdravotní stav) od výchozího stavu do každého z časových bodů 3, 6, 9 a 12 měsíců po- nahoru jsou zaznamenány a představují sekundární koncové body. Sekundární cílové parametry budou zaznamenány odděleně pro skupinu (alespoň) 25 pacientů s ME/CFS, kterým nebyl dříve podáván rituximab, pro skupinu s předchozí intervencí rituximabu pro ME/CFS bez klinické odpovědi a pro skupinu s předchozí intervencí rituximabem s klinickou odpovědí ale později k relapsu a také u všech 40 zahrnutých pacientů dohromady.

Fyzická aktivita (náramek Sensewear)

Úroveň fyzické aktivity pacientů v domácím prostředí po dobu 7 po sobě jdoucích dnů je zaznamenávána pomocí náramků Sensewear s registrací na začátku a opakovanou v časovém intervalu sledování 7-9 měsíců a v intervalu 11-12 měsíců. Změny od výchozí hodnoty k analýze během časových intervalů 7–9 měsíců a 11–12 měsíců, pro průměrný počet kroků za 24 hodin, maximální počet kroků za 24 hodin, průměrnou dobu trvání za 24 hodin s úrovní aktivity alespoň 3,5 MET, maximální trvání za 24 hodin s úrovní aktivity alespoň 3,5 MET. Změny fyzické aktivity budou zaznamenávány odděleně pro skupinu (alespoň) 25 pacientů s ME/CFS, kterým nebyl dříve podáván rituximab, pro skupinu s předchozí intervencí rituximabu pro ME/CFS bez klinické odpovědi a pro skupinu s předchozí intervencí rituximabem s klinickou odpověď, ale pozdější relaps, a také pro všech 40 zahrnutých pacientů dohromady.

Kardiopulmonální zátěžové testy po dva následující dny

U pacientů, kteří snášejí zátěž, budou kardiopulmonální zátěžové testy prováděny po dva po sobě jdoucí dny, na začátku a opakovány v časových intervalech 7-9 měsíců a 11-12 měsíců. Je použit naprogramovaný rampový protokol. Spotřeba kyslíku a pracovní zátěž (Watt) 2. den, při maximálním úsilí a při anaerobním prahu, budou zaznamenány a použity pro srovnání se spotřebou kyslíku a pracovní zátěží s opakovanými testy po 7-9 a 11-12 měsících. Budou analyzovány změny od výchozího stavu k opakovaným zátěžovým testům po 7-9 a 11-12 měsících.

Vlastní zaznamenaná funkční úroveň

Vlastní zaznamenaná "Úroveň funkčnosti" (stupnice 0-100 ve srovnání se zdravým stavem podle sady příkladů) se registruje každý druhý týden. Počítá se průměrná "úroveň funkčnosti" pro časové intervaly 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 měsíců. Sekundární koncové body představují změny v „úrovni funkčnosti“, kterou sami uvedli, od výchozí hodnoty k průměrné hodnotě během každého z časových intervalů 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 měsíců.

Změny v úrovni self-reported Function budou zaznamenány odděleně pro skupinu (alespoň) 25 pacientů s ME/CFS, kterým nebyl dříve podáván rituximab, pro skupinu s předchozí intervencí rituximabu pro ME/CFS bez klinické odpovědi a pro skupinu s předchozí intervence rituximabu s klinickou odpovědí, ale pozdějším relapsem, a také u všech 40 zahrnutých pacientů dohromady.

Stupnice závažnosti únavy

Fatigue Severity Scale (FSS) je doplněna pacienty na začátku a ve 3, 6, 9, 12 měsících. Změny FSS od výchozí hodnoty do 3, 6, 9 a 12 měsíců představují sekundární cílové parametry.

Změny ve škále závažnosti únavy budou zaznamenány samostatně pro skupinu (alespoň) 25 pacientů s ME/CFS, kterým nebyl dříve podáván rituximab, pro skupinu s předchozí intervencí rituximabu pro ME/CFS bez klinické odpovědi a pro skupinu s předchozí intervencí rituximabem s klinickou odpovědí, ale později s relapsem, a také pro všech 40 zahrnutých pacientů dohromady.

Nejdelší nepřetržitá doba odezvy

Nejdelší trvání kontinuálního skóre únavy ≥ 4,5 (po dobu alespoň 6 po sobě jdoucích týdnů) během 12 měsíců sledování.

Nejdelší trvání odpovědi bude zaznamenáno odděleně pro skupinu (alespoň) 25 pacientů s ME/CFS, kterým nebyl dříve podáván rituximab, pro skupinu s předchozí intervencí rituximabu pro ME/CFS bez klinické odpovědi a pro skupinu s předchozí intervencí rituximabu s klinickou odpověď, ale pozdější relaps, a také pro všech 40 zahrnutých pacientů dohromady.

Trvalá klinická odpověď po 12 měsících

Podíl pacientů s trvalou klinickou odpovědí (definovanou jako skóre únavy alespoň 4,5) po 12 měsících představuje sekundární cílový bod.

Setrvalá klinická odpověď po 12 měsících bude zaznamenána odděleně pro skupinu (alespoň) 25 pacientů s ME/CFS, kterým nebyl dříve podáván rituximab, pro skupinu s předchozí intervencí rituximabu pro ME/CFS bez klinické odpovědi a pro skupinu s předchozí intervence rituximabu s klinickou odpovědí, ale pozdějším relapsem, a pro všechny zahrnuté pacienty dohromady.

Bezpečnost a snášenlivost

Bezpečnost bude hodnocena pomocí prozatímní anamnézy, fyzikálního vyšetření a laboratorních hodnocení každé čtyři týdny během prvních šesti měsíců, poté po 6, 9 a 12 měsících sledování. Nežádoucí účinky budou hodnoceny podle Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (NCI-CTCAE, verze 4.0). Bude uveden počet pacientů s jakýmkoli stupněm nebo závažnou (≥ stupeň 3 NCI-CTCAE verze 4.0) toxicitou jako míra snášenlivosti a bezpečnosti.

Nežádoucí účinky mohou zahrnovat vypadávání vlasů, zvracení, průjem, žloutenku, leukopenii, anémii, trombocytopenii, infekce, alergické reakce a hemoragickou cystitidu, narušenou funkci vaječníků. Vyšetřovatelé také shromáždí informace o možné toxicitě po formálním 12měsíčním období studie.