Ciclofosfamida na Encefalopatia Miálgica/Síndrome de Fadiga Crônica (ME/CFS) (CycloME)

Experimental: Ciclofosfamida

Ciclofosfamida, infusões intravenosas com intervalo de quatro semanas. Seis infusões no total. Primeira perfusão: 600 mg/m2. Infusões 2 a 6: 700 mg/m2

Medicamento: Ciclofosfamida

Infusões intravenosas de ciclofosfamida com intervalo de quatro semanas, totalizando seis infusões. Primeira infusão: ciclofosfamida 600mg/m2. Infusões 2 a 6: ciclofosfamida 700 mg/m2 . Acompanhamento por 12 meses.

Pontuação de fadiga, autorreferida

O escore de Fadiga Autorrelatado é registrado a cada duas semanas, sempre comparado ao basal, como a média dos quatro sintomas: "Mal-estar pós-esforço", "Fadiga", "Necessidade de repouso", Funcionamento diário" (escala 0-6, na qual 3 é inalterado desde a linha de base). As pontuações médias de fadiga para os intervalos de tempo 0-3, 3-6, 6-9 e 9-12 meses são registradas para cada paciente. Alterações nas pontuações de fadiga auto-relatadas desde a linha de base até os valores médios em cada um dos intervalos de tempo 0-3, 3-6, 6-9 e 9-12 meses de acompanhamento constituirão o endpoint primário.

As respostas para o endpoint primário serão registradas separadamente para o grupo de (pelo menos) 25 pacientes com ME/CFS que não receberam rituximabe anteriormente, para o grupo com intervenção prévia de rituximabe para ME/CFS sem resposta clínica e para o grupo com intervenção anterior com rituximabe com resposta clínica, mas recidiva posterior, e também para todos os 40 pacientes incluídos juntos.

Resposta geral

A resposta geral é registrada como o efeito nos sintomas de ME/CFS durante 12 meses de acompanhamento. A resposta geral não é predefinida para um intervalo de tempo específico durante o acompanhamento, mas é definida como pontuação média de fadiga de pelo menos 4,5 por pelo menos 6 semanas consecutivas para resposta moderada e pontuação média de fadiga de pelo menos 5,0 por pelo menos 6 semanas consecutivas para resposta principal. Os períodos de resposta única e a soma dos períodos de resposta durante 12 meses de acompanhamento serão registrados.

A resposta geral será registrada separadamente para o grupo de (pelo menos) 25 pacientes com ME/CFS que não receberam rituximabe anteriormente, para o grupo com intervenção prévia de rituximabe para ME/CFS sem resposta clínica e para o grupo com intervenção prévia de rituximabe com resposta clínica mas recidiva posterior, e também para todos os 40 pacientes incluídos juntos.

Formulário Resumido-36 (SF-36)

O SF-36 (ver 1.2) é preenchido pelos pacientes no início do estudo e aos 3, 6, 9 e 12 meses de acompanhamento. Alterações na pontuação resumida da saúde física, função física e "Média de cinco subdimensões" (função física, dor corporal, vitalidade, função social, saúde geral) desde o início até cada um dos pontos de tempo 3, 6, 9 e 12 meses seguidos up são registrados e constituem endpoints secundários. Os endpoints secundários serão registrados separadamente para o grupo de (pelo menos) 25 pacientes com ME/CFS que não receberam rituximabe anteriormente, para o grupo com intervenção prévia de rituximabe para ME/CFS sem resposta clínica e para o grupo com intervenção prévia de rituximabe com resposta clínica mas recidiva posterior, e também para todos os 40 pacientes incluídos juntos.

Atividade física (braçadeira Sensewear)

O nível de atividade física dos pacientes, em ambiente domiciliar por 7 dias consecutivos, é registrado por meio de braçadeiras Sensewear, com registro na linha de base e repetido no intervalo de tempo 7-9 meses de acompanhamento e no intervalo 11-12 meses. Mudanças desde a linha de base até a análise durante os intervalos de tempo de 7-9 meses e 11-12 meses, para número médio de passos por 24h, número máximo de passos por 24h, duração média por 24h com nível de atividade de pelo menos 3,5 METs, duração máxima por 24h com nível de atividade de pelo menos 3,5 METs, são registrados. Alterações na atividade física serão registradas separadamente para o grupo de (pelo menos) 25 pacientes com ME/CFS que não receberam rituximabe anteriormente, para o grupo com intervenção prévia de rituximabe para ME/CFS sem resposta clínica e para o grupo com intervenção prévia de rituximabe com resposta clínica, mas recidiva posterior, e também para todos os 40 pacientes incluídos juntos.

Testes de exercício cardiopulmonar por dois dias seguintes

Para pacientes tolerantes ao exercício, testes de exercício cardiopulmonar serão realizados por dois dias consecutivos, no início do estudo, e repetidos nos intervalos de tempo de 7-9 meses e 11-12 meses. Um protocolo de rampa programado é usado. O consumo de oxigênio e a carga de trabalho (Watt) dia 2, no esforço máximo e no limiar anaeróbio, serão registrados e usados ​​para comparação com o consumo de oxigênio e a carga de trabalho com testes repetidos após 7-9 e 11-12 meses. Serão analisadas as alterações da linha de base para testes de exercício repetidos após 7-9 e 11-12 meses.

Nível de função auto-registrado

O "Nível de função" auto-registrado (escala 0-100, comparado ao estado saudável, de acordo com um conjunto de exemplos) é registrado a cada duas semanas. O "Nível de função" médio para os intervalos de tempo 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 meses é calculado. As mudanças no "nível de função" auto-relatado, desde a linha de base até o valor médio durante cada um dos intervalos de tempo 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 meses constituem parâmetros secundários.

Alterações no nível de função autorreferida serão registradas separadamente para o grupo de (pelo menos) 25 pacientes com ME/CFS que não receberam rituximabe anteriormente, para o grupo com intervenção prévia de rituximabe para ME/CFS sem resposta clínica e para o grupo com intervenção com rituximabe com resposta clínica, mas recidiva posterior, e também para todos os 40 pacientes incluídos juntos.

Escala de Gravidade da Fadiga

A Escala de Gravidade da Fadiga (FSS) é preenchida pelos pacientes no início do estudo e aos 3, 6, 9 e 12 meses. As mudanças no FSS desde o início até 3, 6, 9 e 12 meses constituem parâmetros secundários.

As alterações na escala de gravidade da fadiga serão registradas separadamente para o grupo de (pelo menos) 25 pacientes com ME/CFS que não receberam rituximabe anteriormente, para o grupo com intervenção anterior de rituximabe para ME/CFS sem resposta clínica e para o grupo com intervenção anterior com rituximabe com resposta clínica, mas recidiva posterior, e também para todos os 40 pacientes incluídos juntos.

Duração de resposta contínua mais longa

A maior duração do escore de fadiga autorrelatado contínuo ≥ 4,5 (por pelo menos 6 semanas consecutivas) em 12 meses de acompanhamento.

A duração mais longa da resposta será registrada separadamente para o grupo de (pelo menos) 25 pacientes com ME/CFS que não receberam rituximabe anteriormente, para o grupo com intervenção prévia de rituximabe para ME/CFS sem resposta clínica e para o grupo com intervenção prévia de rituximabe com resposta clínica, mas recidiva posterior, e também para todos os 40 pacientes incluídos juntos.

Resposta clínica sustentada em 12 meses

A fração de pacientes com resposta clínica sustentada (definida como pontuação de fadiga de pelo menos 4,5) em 12 meses constitui um desfecho secundário.

A resposta clínica sustentada em 12 meses será registrada separadamente para o grupo de (pelo menos) 25 pacientes com ME/CFS que não receberam rituximabe anteriormente, para o grupo com intervenção prévia de rituximabe para ME/CFS sem resposta clínica e para o grupo com intervenção com rituximabe com resposta clínica, mas recidiva posterior, e para todos os pacientes incluídos juntos.

Segurança e tolerabilidade

A segurança será avaliada pela história intermediária, exame físico e avaliações laboratoriais a cada quatro semanas nos primeiros seis meses, posteriormente aos 6, 9 e 12 meses de acompanhamento. Os eventos adversos serão classificados de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade para Efeitos Adversos (NCI-CTCAE, versão 4.0). O número de pacientes com qualquer grau ou toxicidade grave (≥ grau 3 NCI-CTCAE versão 4.0) será relatado, como uma medida de tolerabilidade e segurança.

Os eventos adversos podem incluir perda de cabelo, vômitos, diarréia, icterícia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, infecções, reações alérgicas e cistite hemorrágica, função ovariana perturbada. Os investigadores também coletarão informações sobre possível toxicidade após o período formal de estudo de 12 meses.