Ibrutynib w skojarzeniu z rytuksymabem i lenalidomidem w leczeniu pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem grudkowym w stadium II-IV lub chłoniakiem strefy brzeżnej

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie chłoniak grudkowy CD20+ stopnia 1, 2 lub 3a lub chłoniak strefy brzeżnej
• Nie miał wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego chłoniaka
• Choroba mierzalna dwuwymiarowo, z co najmniej jedną zmianą masową o najdłuższej średnicy >= 2 cm za pomocą tomografii komputerowej (CT), pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/CT i/lub rezonansu magnetycznego (MRI)
• Zdaniem badacza korzystne byłoby zastosowanie terapii systemowej
• Choroba w stadium II, III lub IV
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3, niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu (w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody).
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3 lub >= 50 000/mm^3 w przypadku zajęcia szpiku kostnego z chłoniakiem, niezależnie od wsparcia transfuzji w obu sytuacjach (w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody).
• Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) lub transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy < 3 x górna granica normy (GGN)
• Klirens kreatyniny > 30 ml/min obliczony według zmodyfikowanego wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Bilirubina < 1,5 x GGN, chyba że bilirubina jest spowodowana zespołem Gilberta, udokumentowanym zajęciem wątroby z chłoniakiem lub pochodzenia niewątrobowego, w którym to przypadku bilirubina nie powinna przekraczać 3 g/dl
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 x GGN
• Musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń w trakcie i po zakończeniu badania; kobiety w wieku rozrodczym: muszą albo całkowicie powstrzymać się od heteroseksualnych zachowań seksualnych, albo muszą stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji, 1 wysoce skuteczną (wkładka wewnątrzmaciczna, pigułki antykoncepcyjne, plastry hormonalne, zastrzyki, pierścienie dopochwowe lub implanty) i co najmniej 1 dodatkową metodę (prezerwatywa, diafragma, kapturek naszyjkowy) antykoncepcji; skuteczne metody antykoncepcji należy rozpocząć co najmniej 4 tygodnie przed podaniem lenalidomidu; mężczyźni aktywni seksualnie muszą zachowywać całkowitą abstynencję lub wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z kobietą w ciąży lub w wieku rozrodczym; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie i po badaniu; w przypadku kobiet ograniczenia te obowiązują co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem, w okresie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; w przypadku mężczyzn ograniczenia te obowiązują w okresie terapii i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [Beta-hCG]) podczas badania przesiewowego; kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do tego badania; kobiety o potencjale rozrodczym muszą przestrzegać zaplanowanych testów ciążowych zgodnie z wymogami programu Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)
• Podpisać (lub muszą podpisać ich prawnie akceptowani przedstawiciele) dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, i wyrażają chęć udziału w badaniu
• Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie Revlimid REMS oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań programu REMS

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznany chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem pacjentów z leczonym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie i w remisji > 6 miesięcy
• Dowód rozproszonej transformacji dużych komórek B
• klasa 3b FL

• Jakakolwiek wcześniejsza historia innego nowotworu złośliwego poza FL lub chłoniakiem strefy brzeżnej, chyba że pacjent był wolny od choroby przez >= 5 lat i lekarz prowadzący uznał, że ryzyko nawrotu jest niskie, z wyjątkiem:

  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby

• Jakakolwiek zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek ibrutynibu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko, w tym między innymi :

  • Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby (klasa B i C wg Childa-Pugha)

• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B lub jakąkolwiek niekontrolowaną aktywną infekcją ogólnoustrojową

  • Pacjenci z nieaktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B muszą stosować się do profilaktyki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, chyba że istnieją przeciwwskazania
• Wcześniejsze stosowanie ibrutynibu lub innych inhibitorów BTK, rytuksymabu lub lenalidomidu
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna, takrolimus itp. lub przewlekłe podawanie glukokortykoidów równoważnych > 10 mg/dobę prednizonu) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Znana reakcja anafilaktyczna lub nadwrażliwość zależna od immunoglobuliny E (IgE) na białka mysie lub którykolwiek składnik rytuksymabu
• Wymaga leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumonem); jeśli pacjenci przyjmowali w przeszłości warfarynę lub równoważne antagonisty witaminy K, nie będą się kwalifikować, jeśli zostaną podane w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Wymaga przewlekłego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A; jeśli pacjenci przyjmowali w przeszłości silny inhibitor CYP3A, nie będą się kwalifikować, jeśli inhibitor CYP3A podano w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Wymaga przewlekłego leczenia silnymi induktorami CYP3A, lista silnych induktorów CYP3A znajduje się w protokole. Jeśli pacjenci otrzymywali w przeszłości silny induktor CYP3A, nie będą się kwalifikować, jeśli induktor CYP3A został podany w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub choroba serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association
• Istotne nieprawidłowości przesiewowego elektrokardiogramu (EKG), w tym blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) 2 stopnia, blok AV typu II lub blok 3 stopnia
• Znana skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania
• Osoby karmiące lub ciężarne
• Podanie dowolnego badanego środka w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 7 dni lub mniejszą operację w ciągu 3 dni od podania pierwszej dawki badanego leku