Ibrutinib in combinazione con rituximab e lenalidomide nel trattamento di pazienti con linfoma follicolare in stadio II-IV o linfoma della zona marginale precedentemente non trattati

Criterio di inclusione:

• Linfoma follicolare CD20+ confermato istologicamente, grado 1, 2 o 3a o linfoma della zona marginale
• Non hanno avuto un precedente trattamento sistemico per il linfoma
• Malattia misurabile bidimensionalmente, con almeno una lesione di massa >= 2 cm di diametro maggiore mediante tomografia computerizzata (TC), tomografia a emissione di positroni (PET)/TC e/o risonanza magnetica per immagini (MRI)
• Secondo il parere dello sperimentatore trarrebbe beneficio dalla terapia sistemica
• Malattia di stadio II, III o IV
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3, indipendente dal supporto del fattore di crescita (entro 28 giorni prima della firma del consenso informato).
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 o >= 50.000/mm^3 se interessamento del midollo osseo con linfoma, indipendentemente dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni (entro 28 giorni prima della firma del consenso informato).
• Aspartato transaminasi sierica (AST) o alanina transaminasi (ALT) < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Clearance della creatinina > 30 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault modificata
• Bilirubina < 1,5 x ULN a meno che la bilirubina non sia dovuta alla sindrome di Gilbert, coinvolgimento epatico documentato con linfoma o di origine non epatica, nel qual caso la bilirubina non deve superare i 3 g/dL
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x ULN
• Deve essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio; donne in età fertile: devono astenersi completamente da comportamenti sessuali eterosessuali o devono utilizzare 2 metodi contraccettivi affidabili, 1 altamente efficace (dispositivo intrauterino, pillola anticoncezionale, cerotti ormonali, iniezioni, anelli vaginali o impianti) e almeno 1 metodo aggiuntivo (preservativo, diaframma, cappuccio cervicale) di controllo delle nascite; metodi contraccettivi affidabili devono essere iniziati almeno 4 settimane prima di lenalidomide; i maschi sessualmente attivi devono praticare l'astinenza completa o accettare il preservativo durante i contatti sessuali con una donna incinta o in età fertile; gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio; per le donne, queste restrizioni si applicano almeno 4 settimane prima del trattamento in studio, durante il periodo di terapia e per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio; per i maschi, queste restrizioni si applicano durante il periodo di terapia e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo (beta-gonadotropina corionica umana [Beta-hCG]) allo screening; le donne in gravidanza o in allattamento non sono ammissibili a questo studio; le femmine con potenziale riproduttivo devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)
• Firmare (o i loro rappresentanti legalmente accettati devono firmare) un documento di consenso informato indicando che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e sono disposti a partecipare allo studio
• Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS

Criteri di esclusione:

• Linfoma del sistema nervoso centrale noto o malattia leptomeningea, ad eccezione dei soggetti con una storia di linfoma del sistema nervoso centrale trattato e in remissione > 6 mesi
• Evidenza di trasformazione diffusa di grandi cellule B
• Grado 3b FL

• Qualsiasi storia precedente di altro tumore maligno oltre a FL o linfoma della zona marginale, a meno che il paziente non sia stato libero da malattia per >= 5 anni e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante, ad eccezione di:

  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia

• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio, incluso ma non limitato a :

  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh classi B e C)

• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C attivo o infezione da virus dell'epatite B attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata

  • I pazienti con infezione da epatite B inattiva devono aderire alla profilassi per la riattivazione dell'epatite B a meno che non sia controindicato
• Precedente uso di ibrutinib o altri inibitori BTK, rituximab o lenalidomide
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad es. Ciclosporina, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica di glucocorticoidi equivalenti > 10 mg/die di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Anafilassi nota o ipersensibilità mediata da immunoglobulina E (IgE) alle proteine ​​murine o a qualsiasi componente di rituximab
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (ad esempio, fenprocumone); se i pazienti sono stati trattati in passato con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti, non saranno idonei se somministrati entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Richiede un trattamento cronico con forti inibitori del CYP3A; se i pazienti hanno assunto in passato un forte inibitore del CYP3A, non saranno idonei se l'inibitore del CYP3A è stato somministrato entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Richiede un trattamento cronico con forti induttori del CYP3A, per un elenco di forti induttori del CYP3A, vedere il protocollo. Se i pazienti sono stati trattati in passato con un forte induttore del CYP3A, non saranno idonei se l'induttore del CYP3A è stato somministrato entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o di classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
• Anomalie significative dell'elettrocardiogramma di screening (ECG) tra cui blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado, blocco AV di tipo II o blocco di 3° grado
• Diatesi emorragica nota (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia
• - Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'ingresso nello studio
• Soggetti in allattamento o in gravidanza
• Somministrazione di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• - Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 7 giorni o intervento chirurgico minore entro 3 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio