Ibrutinib en combinación con rituximab y lenalidomida en el tratamiento de pacientes con linfoma folicular o linfoma de zona marginal en estadio II-IV sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

• Linfoma folicular CD20+ confirmado histológicamente, grado 1, 2 o 3a o linfoma de la zona marginal
• No haber tenido tratamiento sistémico previo para el linfoma.
• Enfermedad medible bidimensionalmente, con al menos una lesión de masa >= 2 cm en el diámetro más largo mediante tomografía computarizada (TC), tomografía por emisión de positrones (PET)/TC y/o resonancia magnética nuclear (RMN)
• En opinión del investigador se beneficiaría de la terapia sistémica
• Enfermedad en estadio II, III o IV
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3, independientemente del apoyo del factor de crecimiento (dentro de los 28 días anteriores a la firma del consentimiento informado).
• Recuentos de plaquetas >= 100 000/mm^3 o >= 50 000/mm^3 si hay compromiso de la médula ósea con linfoma, independientemente del apoyo de transfusión en cualquier situación (dentro de los 28 días anteriores a la firma del consentimiento informado).
• Aspartato transaminasa sérica (AST) o alanina transaminasa (ALT) < 3 veces el límite superior normal (LSN)
• Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min calculado mediante la fórmula modificada de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina < 1,5 x ULN a menos que la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert, compromiso hepático documentado con linfoma o de origen no hepático, en cuyo caso la bilirrubina no debe exceder los 3 g/dL
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x ULN
• Debe poder cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente eficaz durante y después del estudio; mujeres en edad fértil: deben abstenerse por completo de la conducta sexual heterosexual o deben usar 2 métodos anticonceptivos confiables, 1 altamente efectivo (dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas, parches hormonales, inyecciones, anillos vaginales o implantes) y al menos 1 método adicional (condón, diafragma, capuchón cervical) de control de la natalidad; se deben iniciar métodos anticonceptivos fiables al menos 4 semanas antes de la lenalidomida; los hombres que son sexualmente activos deben practicar la abstinencia total o estar de acuerdo con un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil; los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio; para las mujeres, estas restricciones se aplican al menos 4 semanas antes del tratamiento del estudio, durante el período de terapia y durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio; para los hombres, estas restricciones se aplican durante el período de terapia y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [Beta-hCG]) negativa en la selección; las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio; las mujeres con potencial reproductivo deben cumplir con las pruebas de embarazo programadas según lo exige el programa Estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS, por sus siglas en inglés) de Revlimid
• Firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.
• Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa Revlimid REMS obligatorio y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS.

Criterio de exclusión:

• Linfoma del sistema nervioso central conocido o enfermedad leptomeníngea, excepto sujetos con antecedentes de linfoma del sistema nervioso central tratados y en remisión > 6 meses
• Evidencia de transformación difusa de células B grandes
• Grado 3b Florida

• Cualquier historial previo de otra neoplasia maligna además de FL o linfoma de la zona marginal, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante >= 5 años y el médico tratante considere que tiene un bajo riesgo de recurrencia, excepto:

  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad

• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner los resultados del estudio en riesgo indebido, incluidos, entre otros, :

  • Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh clases B y C)

• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C activa o el virus de la hepatitis B activa, o cualquier infección sistémica activa no controlada

  • Los pacientes con infección por hepatitis B inactiva deben cumplir con la profilaxis de reactivación de la hepatitis B a menos que esté contraindicado
• Uso previo de ibrutinib u otros inhibidores de BTK, rituximab o lenalidomida
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina, tacrolimus, etc., o equivalente de glucocorticoides de administración crónica de > 10 mg/día de prednisona) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Anafilaxia conocida o hipersensibilidad mediada por inmunoglobulina E (IgE) a proteínas murinas o a cualquier componente de rituximab
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon); si los pacientes han recibido warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes en el pasado, no serán elegibles si se les administra dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Requiere tratamiento crónico con inhibidores potentes de CYP3A; si los pacientes han recibido un inhibidor potente de CYP3A en el pasado, no serán elegibles si el inhibidor de CYP3A se administró dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Requiere tratamiento crónico con inductores potentes de CYP3A. Para obtener una lista de inductores potentes de CYP3A, consulte el protocolo. Si los pacientes recibieron un inductor potente de CYP3A en el pasado, no serán elegibles si el inductor de CYP3A se administró dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York
• Anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección, incluido bloqueo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado, bloqueo AV tipo II o bloqueo de tercer grado
• Diátesis hemorrágica conocida (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio
• Sujetos lactantes o embarazadas
• Administración de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 7 días o una cirugía menor dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio