Ibrutinib v kombinaci s rituximabem a lenalidomidem při léčbě pacientů s dříve neléčeným folikulárním lymfomem stadia II-IV nebo lymfomem okrajové zóny

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený folikulární lymfom CD20+, stupeň 1, 2 nebo 3a nebo lymfom marginální zóny
• Neměli předchozí systémovou léčbu lymfomu
• Dvourozměrně měřitelné onemocnění, s alespoň jednou hromadnou lézí >= 2 cm v nejdelším průměru pomocí počítačové tomografie (CT), pozitronové emisní tomografie (PET)/CT a/nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI)
• Podle názoru zkoušejícího by prospěla systémová terapie
• Onemocnění stadia II, III nebo IV
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3, nezávisle na podpoře růstovým faktorem (do 28 dnů před podepsáním informovaného souhlasu).
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 nebo >= 50 000/mm^3 v případě postižení kostní dřeně lymfomem, nezávisle na podpoře transfuze v obou situacích (do 28 dnů před podepsáním informovaného souhlasu).
• Sérová aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) < 3 x horní hranice normálu (ULN)
• Clearance kreatininu > 30 ml/min vypočtená podle upraveného Cockcroft-Gaultova vzorce
• Bilirubin < 1,5 x ULN, pokud bilirubin není způsoben Gilbertovým syndromem, prokázaným jaterním postižením lymfomem nebo nehepatálního původu, v takovém případě by bilirubin neměl překročit 3 g/dl
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x ULN
• Musí být schopen dodržet plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce; ženy ve fertilním věku: musí se buď zcela zdržet heterosexuálního sexuálního chování, nebo musí používat 2 metody spolehlivé antikoncepce, 1 vysoce účinnou (nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky, hormonální náplasti, injekce, vaginální kroužky nebo implantáty) a alespoň 1 doplňkovou metodu (kondom, bránice, cervikální čepice) antikoncepce; spolehlivé antikoncepční metody musí být zahájeny nejméně 4 týdny před lenalidomidem; muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí dodržovat úplnou abstinenci nebo souhlasit s kondomem během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou v plodném věku; muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a po ní; pro ženy platí tato omezení nejméně 4 týdny před studovanou léčbou, během období léčby a 1 měsíc po poslední dávce studovaného léku; pro muže platí tato omezení během období terapie a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [Beta-hCG]); ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii; ženy s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované těhotenské testy, jak to vyžaduje program Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)
• Podepište (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit
• Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu Revlimid REMS a být ochotni a schopni splnit požadavky programu REMS.

Kritéria vyloučení:

• Známý lymfom centrálního nervového systému nebo leptomeningeální onemocnění, kromě pacientů s anamnézou léčby lymfomem centrálního nervového systému a v remisi > 6 měsíců
• Důkaz difuzní transformace velkých B-buněk
• Třída 3b FL

• Jakákoli předchozí anamnéza jiné malignity kromě FL nebo lymfomu marginální zóny, pokud pacient nebyl bez onemocnění déle než 5 let a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy, s výjimkou:

  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění

• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku, mimo jiné včetně :

  • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh třídy B a C)

• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivního viru hepatitidy C nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakékoli nekontrolované aktivní systémové infekce

  • Pacienti s neaktivní infekcí hepatitidy B musí dodržovat profylaxi reaktivace hepatitidy B, pokud to není kontraindikováno
• Předchozí použití ibrutinibu nebo jiných inhibitorů BTK, rituximabu nebo lenalidomidu
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin, takrolimus atd., nebo chronické podávání ekvivalentu glukokortikoidů > 10 mg/den prednisonu) během 28 dnů od první dávky studovaného léku
• Známá anafylaxe nebo hypersenzitivita zprostředkovaná imunoglobulinem E (IgE) na myší proteiny nebo na kteroukoli složku rituximabu
• Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon); pokud pacienti v minulosti užívali warfarin nebo ekvivalentní antagonisty vitaminu K, nebudou způsobilí, pokud budou podáni do 30 dnů od první dávky studovaného léku
• Vyžaduje chronickou léčbu silnými inhibitory CYP3A; pokud pacienti v minulosti užívali silný inhibitor CYP3A, nebudou způsobilí, pokud byl inhibitor CYP3A podán do 7 dnů od první dávky studovaného léku
• Vyžaduje chronickou léčbu silnými induktory CYP3A, seznam silných induktorů CYP3A viz protokol. Pokud pacienti v minulosti užívali silný induktor CYP3A, nebudou způsobilí, pokud byl induktor CYP3A podán do 7 dnů od první dávky studovaného léku
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association
• Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG) včetně blokády levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně, AV blokády typu II nebo blokády 3. stupně
• Známá krvácivá diatéza (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před vstupem do studie
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od vstupu do studie
• Kojící nebo těhotné subjekty
• Podávání jakékoli zkoumané látky do 28 dnů od první dávky studovaného léčiva
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok do 7 dnů nebo menší chirurgický zákrok do 3 dnů po první dávce studovaného léku