Ибрутиниб в комбинации с ритуксимабом и леналидомидом при лечении пациентов с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой II-IV стадии или лимфомой маргинальной зоны

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная CD20+ фолликулярная лимфома степени 1, 2 или 3а или лимфома маргинальной зоны
• Не получали предшествующее системное лечение лимфомы
• Двумерное измеримое заболевание, по крайней мере, с одним объемным образованием >= 2 см в наибольшем диаметре по данным компьютерной томографии (КТ), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ)
• По мнению исследователя, системная терапия принесет пользу.
• Стадия II, III или IV заболевания
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3, независимо от поддержки факторами роста (в течение 28 дней до подписания информированного согласия).
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 или >= 50 000/мм^3 при поражении костного мозга лимфомой, независимо от трансфузионной поддержки в любой ситуации (в течение 28 дней до подписания информированного согласия).
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) или аланинтрансаминаза (АЛТ) в сыворотке < 3 x верхний предел нормы (ВГН)
• Клиренс креатинина > 30 мл/мин, рассчитанный по модифицированной формуле Кокрофта-Голта.
• Билирубин < 1,5 x ULN, если билирубин не связан с синдромом Жильбера, подтвержденным поражением печени лимфомой или непеченочным происхождением, в этом случае билирубин не должен превышать 3 г/дл
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) < 1,5 x ULN и частичное тромбопластиновое время (PTT) < 1,5 x ULN
• Должен быть в состоянии придерживаться графика учебных визитов и других требований протокола
• Женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, должны применять высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время и после исследования; женщины детородного возраста: должны либо полностью воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов, либо должны использовать 2 надежных метода контрацепции, 1 высокоэффективный (внутриматочная спираль, противозачаточные таблетки, гормональные пластыри, инъекции, вагинальные кольца или имплантаты) и не менее 1 дополнительного метода (презерватив, диафрагма, цервикальный колпачок) противозачаточных средств; применение надежных методов контрацепции необходимо начинать не менее чем за 4 недели до приема леналидомида; сексуально активные мужчины должны практиковать полное воздержание или соглашаться на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста; мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время и после исследования; для женщин эти ограничения применяются как минимум за 4 недели до начала лечения, в период терапии и в течение 1 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата; для мужчин эти ограничения применяются в период терапии и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ]) при скрининге; женщины, которые беременны или кормят грудью, не подходят для этого исследования; женщины с репродуктивным потенциалом должны придерживаться планового тестирования на беременность, как того требует программа Revlimid оценки риска и стратегии снижения риска (REMS).
• Подпишите (или их юридически приемлемые представители должны подписать) документ об информированном согласии, в котором указывается, что они понимают цель и процедуры, необходимые для исследования, включая биомаркеры, и готовы участвовать в исследовании.
• Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid REMS, а также быть готовыми и способными соблюдать требования программы REMS.

Критерий исключения:

• Известная лимфома центральной нервной системы или лептоменингеальное заболевание, за исключением субъектов с лимфомой центральной нервной системы в анамнезе, получавших лечение и находящихся в стадии ремиссии > 6 месяцев.
• Доказательства диффузной трансформации крупных В-клеток
• 3б класс ИЯ

• Любая предыдущая история других злокачественных новообразований, кроме ФЛ или лимфомы маргинальной зоны, за исключением случаев, когда у пациента не было заболевания в течение >= 5 лет, и лечащий врач не считал его подверженным низкому риску рецидива, за исключением:

  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания

• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать всасыванию или метаболизму капсул ибрутиниба или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования, включая, помимо прочего, :

  • Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой (классы B и C по Чайлд-Пью)

• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активной инфекции вируса гепатита С или активной инфекции вируса гепатита В, или любой неконтролируемой активной системной инфекции

  • Пациенты с неактивной инфекцией гепатита В должны придерживаться режима профилактики реактивации гепатита В, если нет противопоказаний.
• Предшествующий прием ибрутиниба или других ингибиторов BTK, ритуксимаба или леналидомида
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин, такролимус и т. д. или длительное введение глюкокортикоидов, эквивалентных > 10 мг/день преднизона) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Известная анафилаксия или опосредованная иммуноглобулином Е (IgE) гиперчувствительность к мышиным белкам или к любому компоненту ритуксимаба
• Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном); если пациенты принимали варфарин или эквивалентные антагонисты витамина К в прошлом, они не будут соответствовать требованиям, если их введут в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Требуется длительное лечение сильными ингибиторами CYP3A; если пациенты ранее принимали сильный ингибитор CYP3A, они не будут соответствовать требованиям, если ингибитор CYP3A вводили в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Требуется длительное лечение сильными индукторами CYP3A, список сильных индукторов CYP3A см. в протоколе. Если пациенты ранее принимали сильный индуктор CYP3A, они не будут соответствовать критериям, если индуктор CYP3A вводился в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Значительные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге, включая блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени, АВ-блокаду типа II или блокаду 3-й степени
• Известный геморрагический диатез (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после включения в исследование
• Кормящие или беременные субъекты
• Введение любого исследуемого препарата в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 7 дней или небольшую операцию в течение 3 дней после введения первой дозы исследуемого препарата.