Ibrutinibe em combinação com rituximabe e lenalidomida no tratamento de pacientes com linfoma folicular estágio II-IV ou linfoma de zona marginal não tratados anteriormente

Critério de inclusão:

• Linfoma folicular CD20+ confirmado histologicamente, grau 1, 2 ou 3a ou linfoma de zona marginal
• Não tiveram tratamento sistêmico anterior para linfoma
• Doença mensurável bidimensionalmente, com pelo menos uma lesão de massa >= 2 cm no maior diâmetro por tomografia computadorizada (TC), tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC e/ou ressonância magnética (MRI)
• Na opinião do investigador, se beneficiaria da terapia sistêmica
• Doença em estágio II, III ou IV
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3, independente do suporte do fator de crescimento (dentro de 28 dias antes da assinatura do consentimento informado).
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 ou >= 50.000/mm^3 se houver envolvimento da medula óssea com linfoma, independentemente do suporte transfusional em qualquer situação (dentro de 28 dias antes da assinatura do consentimento informado).
• Aspartato transaminase sérica (AST) ou alanina transaminase (ALT) < 3 x limite superior do normal (LSN)
• Depuração de creatinina > 30 ml/min calculada pela fórmula modificada de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina < 1,5 x LSN, a menos que a bilirrubina seja devida à síndrome de Gilbert, envolvimento hepático documentado com linfoma ou de origem não hepática, caso em que a bilirrubina não deve exceder 3 g/dL
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) < 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x LSN
• Deve ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
• Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem estar praticando um método de controle de natalidade altamente eficaz durante e após o estudo; mulheres com potencial para engravidar: devem abster-se completamente de conduta sexual heterossexual ou devem usar 2 métodos de contracepção confiáveis, 1 altamente eficaz (dispositivo intrauterino, pílulas anticoncepcionais, adesivos hormonais, injeções, anéis vaginais ou implantes) e pelo menos 1 método adicional (preservativo, diafragma, capuz cervical) de controle de natalidade; métodos contraceptivos confiáveis ​​devem ser iniciados pelo menos 4 semanas antes da lenalidomida; os homens sexualmente ativos devem praticar abstinência total ou concordar com o uso de preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil; os homens devem concordar em não doar esperma durante e após o estudo; para mulheres, essas restrições se aplicam pelo menos 4 semanas antes do tratamento do estudo, durante o período de terapia e por 1 mês após a última dose do medicamento do estudo; para homens, essas restrições se aplicam durante o período de terapia e por 3 meses após a última dose do medicamento em estudo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico (beta-gonadotrofina coriônica humana [Beta-hCG]) negativo na triagem; mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo; as fêmeas com potencial reprodutivo devem aderir ao teste de gravidez programado, conforme exigido no programa Revlimid de Avaliação de Risco e Estratégia de Mitigação (REMS)
• Assinar (ou seus representantes legalmente aceitáveis ​​devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo
• Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa Revlimid REMS obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do programa REMS

Critério de exclusão:

• Linfoma do sistema nervoso central conhecido ou doença leptomeníngea, exceto indivíduos com história de linfoma do sistema nervoso central tratados e em remissão > 6 meses
• Evidência de transformação difusa de grandes células B
• Grau 3b FL

• Qualquer história prévia de outra malignidade além de FL ou linfoma de zona marginal, a menos que o paciente esteja livre de doença por >= 5 anos e considerado de baixo risco de recorrência pelo médico assistente, exceto:

  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença

• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido, incluindo, mas não limitado a :

  • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh classes B e C)

• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite C ativo ou infecção ativa do vírus da hepatite B, ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada

  • Pacientes com infecção inativa por hepatite B devem aderir à profilaxia de reativação da hepatite B, a menos que haja contraindicação
• Uso prévio de ibrutinibe ou outros inibidores de BTK, rituximabe ou lenalidomida
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, etc., ou administração crônica de glicocorticoide equivalente > 10 mg/dia de prednisona) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo
• Anafilaxia conhecida ou hipersensibilidade mediada por imunoglobulina E (IgE) a proteínas murinas ou a qualquer componente de rituximabe
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, femprocumona); se os pacientes tomaram varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K no passado, eles não serão elegíveis se administrados dentro de 30 dias após a primeira dose do medicamento do estudo
• Requer tratamento crônico com fortes inibidores de CYP3A; se os pacientes tomaram um forte inibidor de CYP3A no passado, eles não serão elegíveis se o inibidor de CYP3A foi administrado dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo
• Requer tratamento crônico com indutores fortes de CYP3A, para obter uma lista de indutores fortes de CYP3A, consulte o protocolo. Se os pacientes receberam um forte indutor de CYP3A no passado, eles não serão elegíveis se o indutor de CYP3A tiver sido administrado dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 (moderada) ou classe 4 (grave), conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association
• Anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau, bloqueio AV tipo II ou bloqueio de 3º grau
• Diátese hemorrágica conhecida (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a entrada no estudo
• Sujeitos lactantes ou grávidas
• Administração de qualquer agente experimental dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte em até 7 dias ou cirurgia de pequeno porte em até 3 dias após a primeira dose do medicamento do estudo