Farmakokinetyka pooperacyjnego cefuroksymu u niemowląt poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym (PHOXEY)

Wrodzone wady serca to strukturalne lub czynnościowe anomalie serca, które pojawiają się podczas rozwoju płodu i są obecne przy urodzeniu. Wrodzona wada serca jest najczęstszą wrodzoną wadą strukturalną. Przeżywalność dzieci urodzonych z wrodzoną wadą serca znacznie się poprawiła w ciągu ostatnich trzydziestu lat, poprawa diagnostyki, leczenia medycznego i chirurgicznego oraz opieki anestezjologicznej poprawiła wskaźniki przeżywalności z 20% do 80%.

Kardiochirurgia dziecięca Dzieci z wrodzonymi wadami serca mogą być poddawane zabiegom na otwartym lub zamkniętym sercu. Podczas operacji zamkniętej serce i główne naczynia krwionośne można operować, gdy serce wciąż bije. W zabiegach otwartych serce jest otwierane, a przepływ krwi do ważnych dla życia narządów dziecka jest wspomagany przez płuco-serce (bypass krążeniowo-oddechowy – CBP). W świetle poprawiających się wyników w ostatnich latach na całym świecie nastąpiła zmiana w kierunku naprawy dwukomorowej noworodków tam, gdzie to możliwe. W przypadku tych, u których naprawa nie jest możliwa, większości zostanie zaproponowane chirurgiczne leczenie paliatywne jednokomorowe, zwykle wymagające operacji „wysokiego ryzyka” w ciągu pierwszych kilku tygodni. Noworodki „wysokiego ryzyka” poddawane zabiegom kardiochirurgicznym często spędzają długie okresy na intensywnej terapii wymagającej maksymalnego wsparcia.

Ci pacjenci przebywający na oddziale intensywnej terapii mogą cierpieć na niewydolność wielonarządową z różnych przyczyn i mogą wymagać wspomagania krążenia i oddychania, a także terapii nerkozastępczej w postaci dializy otrzewnowej lub hemodializy/filtracji. W wyniku niewydolności/podparcia narządu oraz odmiennej anatomii i fizjologii serca, farmakokinetyka leków stosowanych w tym okresie pooperacyjnym może potencjalnie znacznie się różnić.

Pooperacyjne zakażenia miejsca operowanego Pooperacyjne zakażenia rany u dzieci poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym występują u 2,3% do 8% pacjentów. To powikłanie skutkuje zwiększoną chorobowością, dłuższymi hospitalizacjami i zwiększonymi kosztami. Główną strategią zmniejszania pooperacyjnych zakażeń miejsca operowanego było stosowanie antybiotyków w okresie okołooperacyjnym w celu zmniejszenia przede wszystkim gram-dodatniej flory skórnej, która kolonizuje skórę i może potencjalnie zainfekować otwartą ranę.

Szczególną troską pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym są zakażenia głębokiej rany mostka lub zapalenie śródpiersia. Powiązana śmiertelność jest znacząca i według doniesień wynosi nawet 60% u dorosłych, chociaż istnieje niewiele porównywalnych danych dotyczących dzieci.

Noworodki są narażone na wysokie ryzyko pooperacyjnego zakażenia rany mostka, z częstością 5,5% w porównaniu z 0,5% u starszych dzieci w jednym badaniu, które również podkreśliło zwiększoną chorobowość i śmiertelność w grupie noworodków.

Audyt i dane z naszej własnej instytucji wyjaśniły, że dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy w momencie operacji są najbardziej narażone na rozwój pooperacyjnego zakażenia miejsca operowanego, a najczęściej izolowanym organizmem jest Staphylococcus aureus.

Cefuroksym jest preferowanym wyborem profilaktyki antybiotykowej w Szpitalu Dziecięcym Alder Hey. Podaje się go śródoperacyjnie i pooperacyjnie przez 24 godziny po zabiegu, chyba że klatka piersiowa pacjenta pozostaje otwarta.

Farmakokinetyka leków u pacjentów pediatrycznych poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym Farmakokinetyka jest dyscypliną mającą na celu przewidywanie najlepszego dawkowania i schematu dawkowania każdego pojedynczego leku w celu zapewnienia i utrzymania skutecznego terapeutycznie stężenia w miejscu działania.

U pacjentów pooperacyjnych kardiologicznych w stanie intensywnej opieki istnieje szereg stanów patofizjologicznych i jatrogennych, które mogą znacząco zmieniać właściwości farmakokinetyczne leków.

Obejmują one -

• wiek
• waga
• temperatura (jeśli pacjent jest aktywnie chłodzony)
• krążenie jedno/dwukomorowe
• ostre uszkodzenie nerek
• bierny drenaż otrzewnej
• aktywna dializa otrzewnowa
• ciągła żylno-żylna hemofiltracja/dializa
• pozaustrojowe dotlenienie błony

Dostępne są badania wskazujące, że u dzieci i młodzieży poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego (CPB) mogą występować subterapeutyczne stężenia cefuroksymu i należy odpowiednio dostosować dawkę cefuroksymu.

W przypadku pacjentów kardiologicznych po operacjach pediatrycznych istnieje szereg badań opisujących różne farmakokinetyki leków:

Na farmakokinetykę deksmedetomidyny może wpływać wiek w okresie noworodkowym, masa ciała, całkowity czas pomostowania oraz obecność zastawki wewnątrzsercowej.

Mniejsza masa ciała była związana z mniejszym klirensem epinefryny. Klirens milrinonu również wydaje się zwiększać wraz z wiekiem. Na farmakokinetykę fenobarbitalu ma również wpływ wiek i masa ciała. Osoby z fizjologią pojedynczej komory wykazywały 15% zmniejszenie klirensu w porównaniu z osobami z fizjologią dwóch komór.

Jak dotąd nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych cefuroksymu w tej szczególnej populacji pacjentów pooperacyjnych.

Co więcej, zmiany w zawartości płynu zewnątrzkomórkowego w odpowiedzi na uraz chirurgiczny i obciążenie płynem lub znaczną utratę leku przez drenaż klatki piersiowej lub przez cewnik PD mogą znacząco obniżyć stężenie w osoczu rozproszonych zewnątrzkomórkowo hydrofilowych środków przeciwdrobnoustrojowych (beta-laktamy, aminoglikozydy i glikopeptydy) . Niestabilność czynności nerek może sprzyjać istotnym zmianom stężeń leków wydalanych przez nerki w płynach ustrojowych, nawet w ciągu kilku godzin.

Czynniki te łącznie mogą prowadzić do zmniejszenia lub zwiększenia ekspozycji na leki. Dawki niektórych leków są na ogół zmniejszane w populacji pediatrycznej po operacjach kardiochirurgicznych, aby uwzględnić potencjalną AKI (np. profilaktyczne środki przeciwdrobnoustrojowe), jednak potencjalne straty w wyniku dializy PD lub swobodnego drenażu przez cewnik PD zwykle nie są brane pod uwagę.

Pasywny drenaż otrzewnej/dializa otrzewnowa po operacjach kardiochirurgicznych u dzieci Dzieci poddawane zabiegom chirurgicznym z powodu wrodzonych wad serca są szczególnie podatne na ostre uszkodzenie nerek (AKI). Trudno jest oszacować rzeczywistą częstość występowania tego powikłania, ponieważ w dostępnej literaturze obserwuje się dużą zmienność kryteriów stosowanych do rozpoznania. Zgłoszona częstość waha się od 1% do 17%, w dużej mierze w zależności od kryteriów zastosowanych do zdefiniowania stanu, a związana z tym śmiertelność wynosi od 21% do 70%.

Dializa otrzewnowa jest powszechnie stosowana w okresie pooperacyjnym po operacjach kardiochirurgicznych w celu ułatwienia usuwania płynów lub czasami jako metoda leczenia ostrego uszkodzenia nerek.

Rutynową praktyką kliniczną w wielu ośrodkach, w tym w naszym (Klinika Kardiochirurgii Szpitala Dziecięcego Alder Hey) jest wprowadzanie cewnika do dializy otrzewnowej planowo w czasie operacji w celu potencjalnej dializy otrzewnowej u noworodków i dzieci poddawanych operacji pomostowania, u których stwierdzono znaczne ryzyko konieczności pooperacyjnej PD. Po planowym wprowadzeniu cewnika PD, cogodzinny drenaż płynów jest dokumentowany jako część rutynowych wykresów bilansu płynów na OIT. Zdecydowana większość odprowadzi trochę płynu z cewnika w pierwszych godzinach. AKI zwykle rozwija się wcześnie, a PD jest zwykle przepisywany w pierwszych dniach po operacji.

Od stycznia 2014 r. do marca 2015 r. 420 dzieci przeszło operację kardiochirurgiczną w Szpitalu Dziecięcym Alder Hey. Spośród tych pacjentów 4% wymagało PD w okresie pooperacyjnym.

ECMO Czasami pacjenci nie mogą zostać odstawieni od krążenia pozaustrojowego po operacji lub ich stan pogarsza się po przybyciu na intensywną terapię i wymaga pozaustrojowego natlenienia błonowego (ECMO). Ta grupa pacjentów ma zwiększoną objętość dystrybucji, a co za tym idzie, zmienione zmiany farmakokinetyczne.