Farmacocinetica della cefuroxima postoperatoria nei neonati sottoposti a cardiochirurgia (PHOXEY)

I difetti cardiaci congeniti sono anomalie strutturali o funzionali del cuore che si verificano durante lo sviluppo fetale e sono presenti alla nascita. La cardiopatia congenita è la malformazione strutturale congenita più comune. La sopravvivenza dei bambini nati con cardiopatie congenite è migliorata notevolmente negli ultimi trent'anni, i miglioramenti nella diagnosi, nella gestione medica e chirurgica e nelle cure anestesiologiche hanno migliorato i tassi di sopravvivenza dal 20% all'80%.

Cardiochirurgia pediatrica I bambini con cardiopatie congenite possono essere sottoposti a chirurgia a cuore chiuso oa cuore aperto. In un'operazione chiusa, il cuore e i principali vasi sanguigni possono essere operati mentre il cuore sta ancora battendo. Nelle procedure aperte, il cuore viene aperto e il flusso sanguigno agli organi vitali del bambino è supportato da una macchina di bypass cuore-polmone (bypass cardio-polmonare - CBP). Alla luce del miglioramento dei risultati, negli ultimi anni si è assistito a uno spostamento mondiale verso la riparazione biventricolare neonatale, ove possibile. Per coloro in cui la riparazione non è possibile, alla maggior parte verrà offerta la palliazione chirurgica univentricolare che tipicamente richiede un intervento chirurgico "ad alto rischio" nelle prime settimane. I neonati "ad alto rischio" sottoposti a cardiochirurgia spesso trascorrono periodi prolungati in terapia intensiva che richiedono il massimo supporto.

Questi pazienti nell'unità di terapia intensiva possono soffrire di insufficienza multiorgano a causa di una serie di motivi e possono richiedere supporto cardiovascolare e respiratorio, nonché terapia renale sostitutiva sotto forma di dialisi peritoneale o emodialisi/filtrazione. A causa dell'insufficienza/supporto d'organo e della diversa anatomia e fisiologia cardiaca, la farmacocinetica dei farmaci utilizzati in questo periodo post-operatorio potrebbe potenzialmente variare notevolmente.

Infezioni postoperatorie del sito chirurgico Le infezioni postoperatorie della ferita nei pazienti pediatrici sottoposti a chirurgia cardiotoracica si verificano nel 2,3-8% dei pazienti. Questa complicanza si traduce in un aumento della morbilità, ricoveri più lunghi e aumento dei costi. Una strategia importante per ridurre le infezioni del sito chirurgico postoperatorio è stata l'uso di antibiotici perioperatori per ridurre principalmente la flora cutanea gram-positiva che colonizza la pelle e può potenzialmente infettare una ferita aperta.

Di particolare interesse per i pazienti sottoposti a cardiochirurgia sono le infezioni della ferita sternale profonda o la mediastinite. La mortalità associata è significativa ed è stata riportata fino al 60% negli adulti, sebbene vi siano pochi dati comparabili per i bambini.

I neonati sono ad alto rischio di infezione della ferita sternale post-operatoria, con un'incidenza del 5,5% rispetto allo 0,5% nei bambini più grandi in uno studio, che ha anche evidenziato un aumento della morbilità e della mortalità nel gruppo neonatale.

L'audit e i dati del nostro istituto hanno chiarito che i bambini di età inferiore a 3 mesi al momento dell'intervento sono a più alto rischio di sviluppare un'infezione del sito chirurgico post-operatorio e che l'organismo più comunemente isolato è lo Staphylococcus Aureus.

La cefuroxima è la scelta preferita per la profilassi antibiotica nell'ospedale pediatrico Alder Hey. Viene somministrato intraoperatoriamente e postoperatoriamente per 24 ore dopo, a meno che il torace del paziente non rimanga aperto, nel qual caso la cefuroxima viene continuata fino a quando il torace non si chiude o si passa a un altro antimicrobico.

Farmacocinetica dei farmaci nei pazienti pediatrici sottoposti a cardiochirurgia La farmacocinetica è una disciplina volta a prevedere il miglior dosaggio e regime posologico per ogni singolo farmaco al fine di assicurare e mantenere concentrazioni terapeuticamente efficaci nei siti di azione.

Nei pazienti cardiopatici postoperatori in terapia intensiva, ci sono una serie di condizioni fisiopatologiche e iatrogene che possono alterare in modo significativo il comportamento farmacocinetico dei farmaci.

Questi includono -

• età
• peso
• temperatura (se il paziente viene raffreddato attivamente)
• circolazioni singole/biventricolari
• danno renale acuto
• drenaggio peritoneale passivo
• dialisi peritoneale attiva
• emofiltrazione veno-venosa continua/dialisi
• ossigenazione extracorporea della membrana

Sono disponibili ricerche secondo cui i pazienti pediatrici sottoposti a cardiochirurgia con bypass cardiopolmonare (CPB) possono presentare livelli di cefuroxima subterapeutici e la dose di cefuroxima deve essere aggiustata di conseguenza.

Nei pazienti cardiopatici pediatrici postoperatori ci sono una serie di studi che descrivono la diversa farmacocinetica dei farmaci:

La farmacocinetica della dexmedetomidina può essere influenzata dall'età nel periodo neonatale, dal peso, dal tempo totale di bypass e dalla presenza di shunt intracardiaco.

Il peso corporeo inferiore era associato a una minore clearance dell'adrenalina. Anche la clearance del milrinone sembra aumentare con l'età. La farmacocinetica del fenobarbitale è influenzata anche dall'età e dal peso. I soggetti con fisiologia a ventricolo singolo hanno dimostrato una diminuzione del 15% della clearance rispetto ai soggetti con fisiologia a due ventricoli.

Ad oggi, non esistono studi di farmacocinetica che esaminino la cefuroxima in questa specifica popolazione di pazienti postoperatori.

Inoltre, le variazioni nel contenuto di liquido extracellulare in risposta al trauma della chirurgia e il carico di fluido o la significativa perdita di farmaco attraverso drenaggi toracici o attraverso catetere PD possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di antimicrobici idrofili distribuiti extracellularmente (beta-lattamici, aminoglicosidi e glicopeptidi) . L'instabilità della funzione renale può promuovere cambiamenti significativi nelle concentrazioni di fluidi corporei dei farmaci eliminati per via renale, anche in un breve periodo di ore.

Questi fattori cumulativamente possono portare a una ridotta o maggiore esposizione ai farmaci. I dosaggi di alcuni farmaci sono generalmente ridotti nella popolazione pediatrica a seguito di cardiochirurgia per tenere conto del potenziale AKI (ad es. antimicrobici profilattici), tuttavia le potenziali perdite attraverso la dialisi PD o attraverso il drenaggio libero tramite catetere PD non sono generalmente considerate.

Drenaggio peritoneale passivo/dialisi peritoneale dopo cardiochirurgia pediatrica I bambini sottoposti a intervento chirurgico per cardiopatie congenite sono particolarmente soggetti a danno renale acuto (AKI). È difficile apprezzare la reale incidenza di questa complicanza perché, in tutta la letteratura disponibile, si riscontra una grande variabilità nei criteri utilizzati per la diagnosi. L'incidenza riportata varia tra l'1% e il 17%, a seconda in gran parte dei criteri utilizzati per definire la condizione, e la mortalità associata è compresa tra il 21% e il 70%.

La dialisi peritoneale è comunemente utilizzata nel periodo post-operatorio dopo la cardiochirurgia per facilitare la rimozione dei fluidi o talvolta come modalità di trattamento per il danno renale acuto.

È pratica clinica di routine in molti centri, incluso il nostro (Dipartimento di cardiochirurgia presso l'ospedale pediatrico Alder Hey) inserire elettivamente un catetere per dialisi peritoneale al momento dell'intervento chirurgico per potenziale dialisi peritoneale in neonati e bambini sottoposti a intervento di bypass ritenuto a rischio significativo rischio di aver bisogno di PD post-operatorio. Dopo l'inserimento elettivo di un catetere PD, il drenaggio orario dei fluidi è documentato come parte delle tabelle di bilancio dei fluidi di routine in terapia intensiva. La stragrande maggioranza drenerà del liquido dal catetere nelle prime ore. L'AKI di solito si sviluppa precocemente e la PD viene solitamente prescritta nei primi giorni dopo l'operazione.

Tra gennaio 2014 e marzo 2015, 420 bambini sono stati sottoposti a cardiochirurgia presso l'ospedale pediatrico Alder Hey. Di questi pazienti, il 4% ha richiesto PD nel periodo post-operatorio.

ECMO Occasionalmente i pazienti non possono essere svezzati dal bypass cardiopolmonare dopo l'intervento chirurgico, o peggiorano dopo l'arrivo in terapia intensiva e richiedono l'ossigenazione extracorporea della membrana (ECMO). Questo gruppo di pazienti presenta un aumento del volume di distribuzione e, pertanto, modificazioni farmacocinetiche alterate.