TAK-228 Plus Tamoksyfen u pacjentów z ER-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi (ANETT)

Kryteria przyjęcia:

1. Kobieta lub mężczyzna w wieku ≥ 18 lat.

2. Nowo zdiagnozowany ER-dodatni, HER2-ujemny rak piersi. ER-dodatni jest definiowany jako ≥ 1% barwienia immunohistochemicznego (IHC) o dowolnej intensywności. Wynik testu HER2 jest ujemny, jeśli wykonany pojedynczy test (lub oba testy) wykaże:

   • IHC 1+ lub 0

   • Hybrydyzacja in situ ujemna na podstawie:

     • Średnia liczba kopii HER2 z pojedynczej sondy < 4,0 sygnałów/komórkę
     • Stosunek HER2/CEP17 z podwójną sondą < 2 ze średnią liczbą kopii HER2 < 4,0 sygnałów/komórkę.
3. Pacjenci z rakiem piersi w stadium II-III kwalifikują się, jeśli zostaną uznani za odpowiednich do neoadjuwantowej terapii hormonalnej przez kierującego lub leczącego onkologa. Pacjenci z chorobą w stadium I kwalifikują się, jeśli są uznani za kandydatów z pogranicza do zachowania piersi, a chirurg prowadzący zaleca terapię przedoperacyjną w celu zwiększenia szans na zachowanie piersi.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group i/lub inny stan sprawności ≤ 1.

5. Pacjentki, które:

   • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
   • Są chirurgicznie sterylne, LUB
   • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować 1 skuteczną metodę antykoncepcji i 1 dodatkową skuteczną metodę (barierową) w tym samym czasie od momentu podpisania ICF przez 90 dni (lub dłużej, zgodnie z lokalnymi etykietami [np. , United Surgical Partners International, charakterystyka produktu itp.] po ostatniej dawce badanych leków, LUB
   • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki (okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne] i odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji . Nie należy stosować jednocześnie prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn).

6. Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

   • Zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków LUB
   • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta
   • Zobowiązują się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani w ciągu 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanych leków.

7. Przesiewowe kliniczne wartości laboratoryjne, jak określono poniżej:

   1. Rezerwa szpikowa odpowiadająca: bezwzględnej liczbie neutrofili ≥ 1,5 x 109/l, liczbie płytek krwi ≥ 100 x 109/l i hemoglobinie ≥ 9 g/dl (bez transfuzji) w ciągu 1 tygodnia poprzedzającego podanie badanych leków;
   2. Stan wątroby: stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1 x górna granica normy (GGN; w przypadku znanego zespołu Gilberta dopuszczalne jest wyższe stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy [< 1,5 x GGN]), aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa ≤ 1,5 x GGN oraz fosfataza zasadowa ≤ 1,5 x GGN;
   3. Stan nerek: klirens kreatyniny ≥50 ml/min na podstawie oszacowania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godzin);
   4. Stan metaboliczny: HbA1c < 7,0%, stężenie glukozy w surowicy na czczo ≤ 130 mg/dl i trójglicerydy na czczo ≤ 300 mg/dl.
8. Zdolność do połykania leków doustnych.
9. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
10. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem badanych leków pacjentkom w wieku rozrodczym.
11. Pacjent musi być dostępny do leczenia i obserwacji.
12. Pacjentka musi wyrazić chęć poddania się biopsji piersi zgodnie z protokołem badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy pacjent z chorobą przerzutową.
2. Inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu.
3. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
4. Znana obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub znana lub podejrzewana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C.
5. Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia określonego w protokole.
6. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanych leków lub zdiagnozowano wcześniej inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
7. Karmienie piersią lub ciąża.
8. Manifestacje złego wchłaniania spowodowane wcześniejszą operacją żołądkowo-jelitową, chorobą żołądkowo-jelitową lub nieznanym powodem, który może zmienić wchłanianie TAK-228. Wykluczeni są również pacjenci ze szparkami jelitowymi.
9. Leczenie dowolnymi badanymi produktami w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
10. Źle kontrolowana cukrzyca (zdefiniowana jako HbA1c > 7%). Pacjenci z przemijającą nietolerancją glukozy w wywiadzie, spowodowaną podawaniem kortykosteroidów, mogą zostać włączeni do badania, jeśli wszystkie inne kryteria włączenia i żadne z pozostałych kryteriów wykluczenia nie są spełnione.

11. Historia któregokolwiek z poniższych stanów w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanych leków:

    • Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
    • Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający napad niedokrwienny i zabiegi rewaskularyzacji tętnicy
    • Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór i częstoskurcz komorowy)
    • Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu
    • Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
    • Zatorowość płucna

12. Znacząca czynna choroba układu krążenia lub płuc, w tym:

    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg). Dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontroli nadciśnienia tętniczego przed 1. tygodniem, w 1. dniu.
    • Nadciśnienie płucne
    • Niekontrolowana astma lub wysycenie O2 < 90% na podstawie gazometrii krwi tętniczej lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu
    • Znacząca choroba zastawkowa, ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów z interwencją medyczną lub wymianą zastawki w wywiadzie
    • Istotna medycznie (objawowa) bradykardia
    • Historia arytmii wymagającej wszczepialnego defibrylatora serca
    • Wyjściowe wydłużenie odstępu QTc (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub torsades de pointes w wywiadzie)
13. Leczenie silnymi inhibitorami i/lub induktorami CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19 w ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanych leków.
14. Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy (steroidy podawane dożylnie lub doustnie, z wyłączeniem inhalatorów lub hormonalnej terapii zastępczej małymi dawkami) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
15. Codzienne lub przewlekłe stosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) i/lub przyjmowanie PPI w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanych leków.
16. Pacjenci niechętni lub niezdolni do przestrzegania protokołu badania.
17. Pacjenci leczeni wcześniej terapią hormonalną (tamoksyfen, AI) lub inhibitorami PI3K, AKT, podwójnymi PI3K/mTOR, TORC1/2 lub mTORC1.
18. Pacjenci, którzy są obecnie leczeni terapią przeciwnowotworową (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna) inną niż terapia próbna.
19. Pacjenci z nadwrażliwością na inhibitory mTOR lub tamoksyfen.