TAK-228 más tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama ER positivo y HER2 negativo (ANETT)

Criterios de inclusión:

1. Mujer o hombre ≥ 18 años de edad.

2. Cáncer de mama ER-positivo, HER2-negativo recién diagnosticado. ER-positivo se define como ≥ 1% de tinción inmunohistoquímica (IHC) de cualquier intensidad. El resultado de la prueba HER2 es negativo si una sola prueba (o ambas pruebas) realizadas muestran:

   • IHC 1+ o 0

   • Hibridación in situ negativa basada en:

     • Número medio de copias de HER2 de sonda única < 4,0 señales/célula
     • Proporción HER2/CEP17 de sonda dual < 2 con un número promedio de copias de HER2 < 4,0 señales/célula.
3. Los pacientes con cáncer de mama en estadio II-III son elegibles si el oncólogo médico tratante o remitente los considera apropiados para la terapia endocrina neoadyuvante. Las pacientes con enfermedad en etapa I son elegibles si se las considera candidatas dudosas para la conservación de la mama y el cirujano tratante recomienda una terapia preoperatoria para aumentar las posibilidades de conservación de la mama.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group y/u otro estado funcional de ≤ 1.

5. Pacientes mujeres que:

   • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
   • Son estériles quirúrgicamente, O
   • Si están en edad fértil, aceptan practicar 1 método anticonceptivo eficaz y 1 método (de barrera) eficaz adicional, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del ICF hasta 90 días (o más, según lo exija la etiqueta local [p. , United Surgical Partners International, resumen de las características del producto, etc.] después de la última dosis de los medicamentos del estudio, O
   • Estar de acuerdo en practicar la verdadera abstinencia, cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente (la abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, sintotérmico, métodos posovulación] y la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables . Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

6. Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

   • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera altamente efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio, O
   • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente
   • Aceptar no donar esperma durante el curso de este estudio o dentro de los 120 días posteriores a la recepción de la última dosis de los medicamentos del estudio.

7. Cribado de valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación:

   1. Reserva de médula ósea compatible con: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l y hemoglobina ≥ 9 g/dl (sin transfusión) en la semana anterior a la administración de los fármacos del estudio;
   2. Estado hepático: bilirrubina total sérica ≤ 1 x límite superior de la normalidad (LSN; en el caso de síndrome de Gilbert conocido, se permite una bilirrubina total sérica superior [< 1,5 x ULN]), aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 1,5 x ULN, y fosfatasa alcalina ≤ 1,5 x LSN;
   3. Estado renal: Aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min según la estimación de Cockcroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas);
   4. Estado metabólico: HbA1c < 7,0 %, glucosa sérica en ayunas ≤ 130 mg/dl y triglicéridos en ayunas ≤ 300 mg/dl.
8. Capacidad para tragar medicamentos orales.
9. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
10. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la administración de los medicamentos del estudio para pacientes mujeres en edad fértil.
11. El paciente debe estar accesible para el tratamiento y el seguimiento.
12. El paciente debe estar dispuesto a someterse a biopsias de mama según lo requiera el protocolo del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier paciente con enfermedad metastásica.
2. Otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra condición que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.
3. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
4. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido o infección activa conocida o sospechosa de hepatitis C.
5. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento especificado en el protocolo.
6. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años antes de la administración de la primera dosis de los medicamentos del estudio o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si han sido sometidos a resección completa.
7. Lactancia o embarazo.
8. Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal previa, enfermedad gastrointestinal o una razón desconocida que pueda alterar la absorción de TAK-228. También se excluyen los pacientes con estomas entéricos.
9. Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de la primera dosis de los fármacos del estudio.
10. Diabetes mellitus mal controlada (definida como HbA1c > 7%). Los pacientes con antecedentes de intolerancia a la glucosa transitoria debido a la administración de corticosteroides pueden participar en el estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión y ninguno de los demás criterios de exclusión.

11. Antecedentes de cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses antes de la administración de la primera dosis de los fármacos del estudio:

    • Evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere terapia y procedimientos de revascularización arterial
    • Evento cerebrovascular isquémico, incluido el ataque isquémico transitorio y los procedimientos de revascularización arterial
    • Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluyendo aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular y taquicardia ventricular)
    • Colocación de un marcapasos para el control del ritmo
    • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association
    • Embolia pulmonar

12. Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa que incluye:

    • Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg). Se permite el uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes de la semana 1, día 1.
    • Hipertensión pulmonar
    • Asma no controlada o saturación de O2 < 90% mediante análisis de gases en sangre arterial u oximetría de pulso con aire ambiente
    • Enfermedad valvular significativa, regurgitación severa o estenosis por imagen independiente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula
    • Bradicardia médicamente significativa (sintomática)
    • Historia de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable
    • Prolongación del intervalo QTc inicial (p. ej., demostración repetida del intervalo QTc > 480 milisegundos o antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes)
13. Tratamiento con inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 en los 7 días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
14. Pacientes que reciben corticosteroides sistémicos (ya sea esteroides intravenosos u orales, excluyendo inhaladores o terapia de reemplazo hormonal en dosis bajas) dentro de 1 semana antes de la administración de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
15. Uso diario o crónico de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y/o haber tomado un IBP en los 7 días anteriores a recibir la primera dosis de los fármacos del estudio.
16. Pacientes que no deseen o no puedan cumplir con el protocolo del estudio.
17. Pacientes tratados previamente con terapia hormonal (tamoxifeno, AI) o inhibidores de PI3K, AKT, PI3K/mTOR dual, TORC1/2 o mTORC1.
18. Pacientes que actualmente están siendo tratados con terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica) que no sea la terapia de prueba.
19. Pacientes con hipersensibilidad a los inhibidores de mTOR o al tamoxifeno.