TAK-228 плюс тамоксифен у пациентов с ER-положительным, HER2-отрицательным раком молочной железы (ANETT)

Критерии включения:

1. Женщина или мужчина ≥ 18 лет.

2. Недавно диагностированный ER-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы. ER-положительный определяется как ≥ 1% иммуногистохимического (IHC) окрашивания любой интенсивности. Результат теста HER2 отрицательный, если один тест (или оба теста) показывают:

   • ИГХ 1+ или 0

   • Гибридизация in situ отрицательная на основании:

     • Среднее число копий HER2 для одного зонда < 4,0 сигналов/клетку
     • Соотношение HER2/CEP17 с двумя зондами <2 со средним числом копий HER2 <4,0 сигналов/клетку.
3. Пациенты с раком молочной железы II-III стадии имеют право на участие, если направивший или лечащий врач-онколог сочтет их целесообразными для неоадъювантной эндокринной терапии. Пациенты со стадией I заболевания имеют право, если они считаются пограничными кандидатами на сохранение груди, и лечащий хирург рекомендует предоперационную терапию, чтобы увеличить шансы на сохранение груди.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы и/или другой статус эффективности ≤ 1.

5. Пациенты женского пола, которые:

   • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
   • Хирургически стерильны, ИЛИ
   • Если они способны к деторождению, согласитесь применять 1 эффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно с момента подписания МКФ в течение 90 дней (или дольше, как того требует местная маркировка [например, , United Surgical Partners International, сводка характеристик продукта и т. д.] после последней дозы исследуемых препаратов, ИЛИ
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациентки (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции . Женский и мужской презервативы нельзя использовать вместе).

6. Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

   • Согласитесь применять высокоэффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемых препаратов, ИЛИ
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента.
   • Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или в течение 120 дней после получения последней дозы исследуемых препаратов.

7. Скрининг клинико-лабораторных показателей, как указано ниже:

   1. Запас костного мозга соответствует: абсолютному количеству нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л, количеству тромбоцитов ≥ 100 x 109/л и гемоглобину ≥ 9 г/дл (без переливания) в течение 1 недели, предшествующей введению исследуемых препаратов;
   2. Статус печени: общий билирубин в сыворотке ≤ 1 x верхняя граница нормы (ВГН; в случае известного синдрома Жильбера допускается более высокий уровень общего билирубина в сыворотке [< 1,5 x ВГН]), аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤ 1,5 x ВГН, и щелочная фосфатаза ≤ 1,5 x ВГН;
   3. Почечный статус: клиренс креатинина ≥50 мл/мин по оценке Кокрофта-Голта или по данным сбора мочи (12 или 24 часа);
   4. Метаболический статус: HbA1c < 7,0%, уровень глюкозы в сыворотке натощак ≤ 130 мг/дл и уровень триглицеридов натощак ≤ 300 мг/дл.
8. Способность проглатывать пероральные лекарства.
9. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
10. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до введения исследуемых препаратов для пациенток детородного возраста.
11. Пациент должен быть доступен для лечения и последующего наблюдения.
12. Пациент должен быть готов пройти биопсию молочной железы в соответствии с требованиями протокола исследования.

Критерий исключения:

1. Любой пациент с метастатическим заболеванием.
2. Другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, активное заболевание центральной нервной системы, активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие пациента в исследовании.
3. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека.
4. Известный положительный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С.
5. Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению указанного в протоколе лечения.
6. Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до введения первой дозы исследуемых препаратов или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
7. Кормящая грудью или беременная.
8. Проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечного заболевания или по неизвестной причине, которые могут изменить абсорбцию TAK-228. Исключаются также пациенты с кишечными устьицами.
9. Лечение любыми исследуемыми препаратами в течение 2 недель до введения первой дозы исследуемых препаратов.
10. Плохо контролируемый сахарный диабет (определяется как HbA1c > 7%). Пациенты с транзиторной непереносимостью глюкозы в анамнезе, связанной с приемом кортикостероидов, могут быть включены в исследование при соблюдении всех других критериев включения и ни одного из других критериев исключения.

11. Любое из следующего в течение последних 6 месяцев до введения первой дозы исследуемых препаратов в анамнезе:

    • Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий
    • Ишемическое цереброваскулярное событие, включая транзиторную ишемическую атаку и процедуры реваскуляризации артерии
    • Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезной (неконтролируемой) сердечной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию)
    • Установка кардиостимулятора для контроля ритма
    • Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    • Легочная эмболия

12. Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание, включая:

    • Неконтролируемая артериальная гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.). Допускается применение антигипертензивных средств для контроля АГ до 1-й недели, 1-го дня.
    • Легочная гипертензия
    • Неконтролируемая астма или сатурация O2 < 90% по данным анализа газов артериальной крови или пульсоксиметрии на комнатном воздухе
    • Значительное клапанное заболевание, тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации независимо от контроля симптомов с медицинским вмешательством или заменой клапана в анамнезе
    • Медицински значимая (симптоматическая) брадикардия
    • История аритмии, требующей имплантации сердечного дефибриллятора
    • Исходное удлинение интервала QTc (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд или наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT или пируэтной тахикардии в анамнезе)
13. Лечение сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19 в течение 7 дней, предшествующих первой дозе исследуемых препаратов.
14. Пациенты, получающие системные кортикостероиды (внутривенно или перорально, за исключением ингаляторов или заместительной гормональной терапии в низких дозах) в течение 1 недели до введения первой дозы исследуемых препаратов.
15. Ежедневное или постоянное использование ингибитора протонной помпы (ИПП) и/или прием ИПП в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемых препаратов.
16. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол исследования.
17. Пациенты, ранее получавшие гормональную терапию (тамоксифен, ИА) или ингибиторы PI3K, AKT, двойные ингибиторы PI3K/mTOR, TORC1/2 или mTORC1.
18. Пациенты, которые в настоящее время лечатся противораковой терапией (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или биологическая терапия), отличной от пробной терапии.
19. Пациенты с повышенной чувствительностью к ингибиторам mTOR или тамоксифену.