Ocena komórek macierzystych galaretki Whartona pochodzących z pępowiny w leczeniu ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi

Potencjał leczniczy allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HCT), gdy jest stosowany jako terapia w leczeniu nowotworów hematologicznych, w szczególności wynika z napędzanego immunologicznie efektu przeszczep przeciwko nowotworowi, w którym pośredniczą głównie komórki T dawcy i wiąże się z mniejszym ryzykiem nawrotu choroby w porównaniu z chemioterapią wysokodawkową i autologicznym HCT. Komórki T pochodzące od dawcy są również odpowiedzialne za pośredniczenie w występowaniu GVHD, powszechnego powikłania związanego z przeszczepami, dotykającego znaczny odsetek pacjentów poddawanych allo-HCT prowadzącemu do zniszczenia tkanek gospodarza. Standardowym leczeniem początkowym zarówno ostrej, jak i przewlekłej GVHD jest terapia sterydowa. Niestety, wielu z tych pacjentów stanie się opornych na terapię sterydami, a następnie będzie leczonych lekami immunosupresyjnymi drugiego rzutu. De novo aGVHD wysokiego ryzyka i aGVHD oporna na steroidy zwiastuje bardzo złe rokowanie; leki drugiego rzutu często okazują się nieskuteczne, w wyniku czego przeżycie wynosi <10% po 5 latach. Dlatego potrzebne są alternatywne terapie do leczenia aGVHD po allo-HCT, szczególnie w przypadku ostrej lub opornej na steroidy choroby de novo wysokiego ryzyka.

Ze względu na dużą liczbę mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC), które można uzyskać z pępowiny, dostępność tej tkanki, ich wyższe tempo wzrostu i zdolność ekspansji oraz właściwości immunologiczne, w tym: (1) niska immunogenność i brak stymulacja proliferacji allogenicznych limfocytów T, (2) zahamowanie proliferacji aktywowanych limfocytów T, (3) zwiększona produkcja regulatorowych komórek T oraz (4) zmiana odpowiedzi immunologicznej w kierunku tolerancji, mezenchymalne komórki macierzyste galarety Whartona (WJMSC) może być preferowaną opcją dla MSC.

Uzasadnienie dawkowania komórek w tym protokole opiera się na opublikowanych danych Kebriaei i in. Dawkowanie 2 × 10^6 MSC/kg masy ciała spowodowało całkowitą odpowiedź u 87,5% leczonych pacjentów. Dawkowanie na poziomie 4 razy wyższym (8 × 10^6 MSC/kg masy ciała) nie przyniosło poprawy w wynikach całkowitej odpowiedzi. Jednak wyższa dawka powodowała częściową odpowiedź i żaden pacjent nie zareagował na terapię. Dlatego badanie fazy I dla MSCTC-0010 ma na celu zwiększenie dawki WJMSC z 2 × 10^6 MSC do 10 × 10^6 MSC/kg masy ciała, przy założeniu, że nie obserwuje się toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) w mniejsza dawka.