Evaluatie van uit de navelstreng afgeleide Wharton's gelei-stamcellen voor de behandeling van acute graft-versus-hostziekte

Het curatieve potentieel van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HCT), wanneer toegepast als een therapie bij de behandeling van hematologische maligniteiten, komt met name voort uit een immunologisch aangedreven, graft-versus-tumor-effect dat voornamelijk wordt gemedieerd door donor-T-cellen, en wordt geassocieerd met een kleiner risico op terugval in vergelijking met hoge dosis chemo-radiotherapie en autologe HCT. Donor-afgeleide T-cellen zijn ook verantwoordelijk voor het mediëren van het optreden van GVHD, een veel voorkomende transplantatiegerelateerde complicatie, die een aanzienlijk percentage patiënten treft die allo-HCT ondergaan, wat leidt tot de vernietiging van gastheerweefsels. De standaard initiële behandeling voor zowel acute als chronische GVHD is op steroïden gebaseerde therapie. Helaas zullen veel van deze patiënten resistent worden tegen therapie met corticosteroïden en vervolgens worden behandeld met tweedelijns immunosuppressiva. De novo aGVHD met hoog risico en steroïde-refractaire aGVHD voorspelt een zeer slechte prognose; tweedelijnsmiddelen blijken vaak niet effectief, met als gevolg dat de overleving na 5 jaar < 10% is. Daarom zijn alternatieve therapieën nodig om aGVHD te behandelen na allo-HCT, met name in de setting van de novo acute of steroïde-resistente ziekte met een hoog risico.

Vanwege de grote aantallen mesenchymale stamcellen (MSC) die kunnen worden verkregen uit de navelstreng, de beschikbaarheid van dit weefsel, hun hogere groeisnelheid en expansievermogen, en hun immuuneigenschappen, waaronder: (1) lage immunogeniciteit en gebrek aan stimulatie van proliferatie van allogene T-lymfocyten, (2) onderdrukking van de proliferatie van geactiveerde T-lymfocyten, (3) verhoogde productie van regulatoire T-cellen, en (4) een verschuiving van de immuunrespons naar tolerantie, mesenchymale stamcellen van Wharton (WJMSC) kan een voorkeursoptie zijn voor MSC.

De grondgedachte voor celdosering in dit protocol is gebaseerd op gepubliceerde gegevens van Kebriaei, et al. Een dosering van 2 × 10^6 MSC/kg lichaamsgewicht gaf een volledige respons bij 87,5% van de behandelde patiënten. Dosering op een niveau dat 4 keer hoger was (8 × 10^6 MSC/kg lichaamsgewicht) leidde niet tot verbetering van de volledige responsresultaten. De hogere dosis veroorzaakte echter een gedeeltelijke respons en geen enkele patiënt reageerde niet op de therapie. Daarom is de fase I-studie voor MSCTC-0010 ontworpen om de dosis WJMSC te verhogen van 2 × 10^6 MSC naar 10 × 10^6 MSC/kg lichaamsgewicht, ervan uitgaande dat er geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt waargenomen bij de lagere dosis.