Evaluering av navlestrengsavledede Whartons geléstamceller for behandling av akutt graft versus vertssykdom

Det kurative potensialet til allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HCT), når den brukes som en terapi i behandlingen av hematologiske maligniteter, kommer spesifikt fra en immunologisk drevet, graft-versus-tumor-effekt mediert hovedsakelig av donor-T-celler, og er assosiert med en mindre risiko for tilbakefall sammenlignet med høydose kjemo-radioterapi og autolog HCT. Donoravledede T-celler er også ansvarlige for å formidle forekomsten av GVHD, en vanlig transplantasjonsrelatert komplikasjon, som påvirker en betydelig prosentandel av pasienter som gjennomgår allo-HCT som fører til ødeleggelse av vertsvev. Standard initialbehandling for både akutt og kronisk GVHD er steroidbasert terapi. Dessverre vil mange av disse pasientene bli resistente mot steroidbehandling og vil deretter bli behandlet med andrelinjes immunsuppressive midler. De novo høyrisiko-aGVHD og steroid-refraktær aGVHD gir en svært dårlig prognose; andrelinjemidler viser seg ofte å være ineffektive, og som et resultat er overlevelsen <10 % etter 5 år. Derfor er alternative terapier nødvendig for å behandle aGVHD etter allo-HCT, spesielt i innstillingen av de novo høyrisiko akutt eller steroid-resistent sykdom.

På grunn av det store antallet mesenkymale stamceller (MSC) som kan oppnås fra navlestrengen, tilgjengeligheten av dette vevet, deres høyere veksthastighet og ekspansjonskapasitet, og deres immunegenskaper, inkludert: (1) lav immunogenisitet og mangel på stimulering av allogen T-lymfocyttproliferasjon, (2) undertrykkelse av proliferasjonen av aktiverte T-lymfocytter, (3) økt produksjon av regulatoriske T-celler, og (4) et skifte i immunresponsen mot toleranse, Whartons gelé mesenkymale stamceller (WJMSC) kan være et foretrukket alternativ for MSC.

Begrunnelsen for celledosering i denne protokollen er basert på publiserte data fra Kebriaei, et al. Dosering på 2 × 10^6 MSC/kg kroppsvekt ga en fullstendig respons hos 87,5 % av de behandlede pasientene. Dosering på et nivå 4 ganger høyere (8 × 10^6 MSC/kg kroppsvekt) ga ingen forbedring i fullstendige responsresultater. Den høyere dosen ga imidlertid en delvis respons og ingen pasienter klarte ikke å respondere på behandlingen. Derfor er fase I-studien for MSCTC-0010 designet for å øke dosen av WJMSC fra 2 × 10^6 MSC til 10 × 10^6 MSC/kg kroppsvekt, forutsatt at ingen dosebegrensende toksisitet (DLT) er observert ved lavere dose.