Utvärdering av navelsträngshärledda Whartons geléstamceller för behandling av akut transplantat kontra värdsjukdom

Den botande potentialen hos allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HCT), när den används som en terapi vid hantering av hematologiska maligniteter, härrör specifikt från en immunologiskt driven, graft-versus-tumor-effekt som huvudsakligen medieras av donator-T-celler, och är associerat med en mindre risk för återfall jämfört med högdos kemo-radioterapi och autolog HCT. Donatorhärledda T-celler är också ansvariga för att mediera förekomsten av GVHD, en vanlig transplantationsrelaterad komplikation, som påverkar en betydande andel av patienter som genomgår allo-HCT vilket leder till förstörelse av värdvävnader. Standardbehandlingen för både akut och kronisk GVHD är steroidbaserad terapi. Tyvärr kommer många av dessa patienter att bli resistenta mot steroidbehandling och kommer därefter att behandlas med andra linjens immunsuppressiva medel. De novo högrisk-aGVHD och steroid-refraktär aGVHD ger en mycket dålig prognos; andra linjens medel visar sig ofta vara ineffektiva och som ett resultat är överlevnaden < 10 % efter 5 år. Därför behövs alternativa terapier för att behandla aGVHD efter allo-HCT, särskilt vid de novo-högrisk akut eller steroidresistent sjukdom.

På grund av det stora antalet mesenkymala stamceller (MSC) som kan erhållas från navelsträngen, tillgängligheten av denna vävnad, deras högre tillväxthastighet och expansionskapacitet och deras immunegenskaper, inklusive: (1) låg immunogenicitet och brist på stimulering av allogen T-lymfocytproliferation, (2) undertryckande av proliferationen av aktiverade T-lymfocyter, (3) ökad produktion av regulatoriska T-celler och (4) en förändring av immunsvaret mot tolerans, Whartons gelé mesenkymala stamceller (WJMSC) kan vara ett föredraget alternativ för MSC.

Skälen för celldosering i detta protokoll är baserad på publicerade data från Kebriaei, et al. Dosering vid 2 × 10^6 MSC/kg kroppsvikt gav ett fullständigt svar hos 87,5 % av de behandlade patienterna. Dosering vid en nivå som var 4 gånger högre (8 × 10^6 MSC/kg kroppsvikt) gav ingen förbättring av resultatet av fullständigt svar. Den högre dosen gav dock ett partiellt svar och ingen patient svarade inte på behandlingen. Därför är fas I-studien för MSCTC-0010 utformad för att öka dosen av WJMSC från 2 × 10^6 MSC till 10 × 10^6 MSC/kg kroppsvikt, förutsatt att ingen dosbegränsande toxicitet (DLT) observeras vid lägre dos.