Bewertung von aus der Nabelschnur stammenden Wharton-Gelee-Stammzellen zur Behandlung der akuten Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

Das heilende Potenzial der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HCT), wenn sie als Therapie bei der Behandlung von hämatologischen Malignomen angewendet wird, leitet sich insbesondere von einem immunologisch angetriebenen Graft-versus-Tumor-Effekt ab, der hauptsächlich durch Spender-T-Zellen vermittelt wird, und ist mit einem geringeren Rückfallrisiko im Vergleich zu hochdosierter Radiochemotherapie und autologer HCT verbunden. Von Spendern stammende T-Zellen sind auch für die Vermittlung des Auftretens von GVHD verantwortlich, einer häufigen transplantationsbedingten Komplikation, die einen erheblichen Prozentsatz der Patienten betrifft, die sich einer allo-HCT unterziehen, was zur Zerstörung von Wirtsgewebe führt. Die anfängliche Standardbehandlung sowohl bei akuter als auch bei chronischer GVHD ist eine auf Steroiden basierende Therapie. Leider werden viele dieser Patienten gegen eine Steroidtherapie resistent und werden anschließend mit Zweitlinien-Immunsuppressiva behandelt. De-novo-Hochrisiko-aGvHD und Steroid-refraktäre aGvHD deuten auf eine sehr schlechte Prognose hin; Second-Line-Mittel erweisen sich häufig als unwirksam, und als Ergebnis beträgt die Überlebensrate < 10 % nach 5 Jahren. Daher sind alternative Therapien zur Behandlung von aGVHD nach allo-HCT erforderlich, insbesondere im Rahmen einer akuten oder steroidresistenten De-novo-Hochrisikoerkrankung.

Aufgrund der großen Anzahl mesenchymaler Stammzellen (MSC), die aus der Nabelschnur gewonnen werden können, der Verfügbarkeit dieses Gewebes, ihrer höheren Wachstumsraten und Expansionskapazität sowie ihrer Immuneigenschaften, einschließlich: (1) geringer Immunogenität und Mangel an Stimulierung der allogenen T-Lymphozyten-Proliferation, (2) Unterdrückung der Proliferation aktivierter T-Lymphozyten, (3) erhöhte Produktion regulatorischer T-Zellen und (4) eine Verschiebung der Immunantwort in Richtung Toleranz, Wharton's Jelly mesenchymal stem cells (WJMSC) kann eine bevorzugte Option für MSC sein.

Die Begründung für die Zelldosierung in diesem Protokoll basiert auf veröffentlichten Daten von Kebriaei, et al. Eine Dosierung von 2 × 10^6 MSC/kg Körpergewicht führte bei 87,5 % der behandelten Patienten zu einem vollständigen Ansprechen. Eine viermal höhere Dosierung (8 × 10^6 MSC/kg Körpergewicht) führte zu keiner Verbesserung der Ergebnisse des vollständigen Ansprechens. Die höhere Dosis führte jedoch zu einem teilweisen Ansprechen, und kein Patient sprach nicht auf die Therapie an. Daher ist die Phase-I-Studie für MSCTC-0010 darauf ausgelegt, die Dosis von WJMSC von 2 × 10^6 MSC auf 10 × 10^6 MSC/kg Körpergewicht zu erhöhen, vorausgesetzt, dass keine dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet wird niedrigere Dosis.