Doustny kalcytriol z ketokonazolem w CRPC

Kryteria przyjęcia

W celu włączenia do badania pacjent musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Większy lub równy 18 lat. Nie przeprowadzono odpowiednich badań wpływu ketokonazolu i kalcytriolu w dużych dawkach u pacjentów w wieku <18 lat, a u dzieci nie opisano raka gruczołu krokowego.
2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak zgodny klinicznie z niezależnym od androgenów rakiem gruczołu krokowego
3. Mierzalna choroba z podwyższonym PSA lub chorobą możliwą do oceny (podwyższony poziom PSA będzie stanowił chorobę możliwą do oceny).
4. Nie będzie dozwolona chemioterapia cytotoksyczna w przypadku rozległej choroby przed włączeniem do badania; biorąc pod uwagę najnowsze dane dotyczące roli docetakselu + ADT u pacjentów rozpoczynających ADT z powodu zaawansowanej choroby, taka „chemioterapia uzupełniająca będzie dozwolona (nie więcej niż 6 cykli) retinoidy, analogi witaminy D, agoniści lub antagoniści PPAR, antyandrogeny, czynniki progestagenne, estrogeny , PC-SPES, analogi LHRH, szczepionki, cytokiny nie będą uważane za „cytotoksyczne”. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej ketokonazol + glikokortykosteroidy NIE będą kwalifikować się do tego badania.
5. Pacjenci, którzy otrzymywali antyandrogeny lub środki progestagenowe w leczeniu raka gruczołu krokowego, muszą przerwać leczenie i wykazać wzrost PSA > 28 dni po odstawieniu (wycofanie antyandrogenów - AAW) (>42 dni dla bikalutamidu lub nilutamidu). Pacjenci, którzy otrzymują octan megestrolu w leczeniu „uderzeń gorąca” w dawce <40 mg na dobę, mogą kontynuować tę terapię podczas tego badania. Dawki octanu megestrolu nie należy zmieniać w trakcie leczenia protokołem. Pacjenci poddawani deprywacji androgenów za pomocą analogów LHRH muszą kontynuować takie środki lub przejść orchiektomię, aby utrzymać kastracyjny poziom testosteronu.
6. Pacjenci muszą mieć raka prostaty, który jest zaawansowany lub nawracający.
7. Pacjenci nie powinni otrzymywać żadnej chemioterapii ani leków eksperymentalnych przez co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania.
8. Stan sprawności Eastern Clinical Oncology Group 0 lub 1
9. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.

10. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

    leukocyty: >3 000/μl hemoglobina: > 8 g/dl bezwzględna liczba neutrofili (ANC): >1500/μl płytki krwi: >75 000/μl bilirubina całkowita: w granicach normy AST/ALT: <2,5 X górna granica normy kreatyniny w placówce : < 2mg/dL wapnia: nie powyżej normalnego limitu instytucji

11. Pacjenci powinni mieć możliwość przyjmowania leków doustnie.
12. Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu, którzy zostali poddani leczeniu chirurgicznemu i/lub napromieniowaniu, będą kwalifikować się do tego badania.
13. Wpływ dużych dawek kalcytriolu i ketokonazolu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że te środki również mają działanie teratogenne, mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego.
14. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
15. Postęp choroby musiał wystąpić podczas stosowania abirateronu w ciągu ostatnich 12 miesięcy, a pacjent nie mógł być leczony enzalutamidem.

Do tego badania kwalifikują się mężczyźni ze wszystkich grup etnicznych. Zostaną podjęte wysiłki w celu włączenia grup mniejszościowych oraz wszystkich reprezentatywnych grup etnicznych i ras w społeczności.

Kryteria wyłączenia

Kryterium wykluczenia z badania jest którekolwiek z poniższych:

1. Znana ciężka nadwrażliwość na ketokonazol, kalcytriol lub którąkolwiek substancję pomocniczą tych produktów.
2. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kalcytriolu, ketokonazolu lub innych środków stosowanych w badaniu.
3. Dowód na jakiekolwiek inne istotne zaburzenie kliniczne lub wyniki badań laboratoryjnych, które sprawiają, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany.
4. Historia kamieni nerkowych, moczowodowych lub pęcherza moczowego w ciągu ostatnich 5 lat
5. Niewydolność serca lub istotna choroba serca, w tym znaczące zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilna dusznica bolesna, udokumentowana frakcja wyrzutowa <30% lub bieżąca terapia digoksyną.
6. Terapia tiazydami w ciągu 7 dni od włączenia do badania.
7. Konieczność równoczesnej ogólnoustrojowej terapii glikokortykosteroidami w dawkach większych niż fizjologiczne dawki zastępcze
8. Niechęć do zaprzestania suplementacji wapnia.
9. W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej (np. niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego, serca, wątroby lub nerek) lub choroby współistniejącej, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
10. Pacjenci zakażony ludzkim wirusem niedoboru odporności, otrzymujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, są wykluczeni z badania ze względu na możliwe interakcje farmakokinetyczne z ketokonazolem lub innymi lekami podawanymi podczas badania. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, jeśli jest to wskazane.
11. Jednoczesne stosowanie fenytoiny, karbamazepiny, barbituranów, ryfampicyny, fenobarbitalu lub ziela dziurawca, alfentanylu, alfuzosyny, almotryptanu, alprazolamu, amiodaronu, amitryptyliny, amprenawiru, aprepitantu, arypiprazolu, beprydylu, bortezomibu, bozentanu, budezonidu, buprenorfiny, cilostazol, cyzapryd, cyklosporyna, delawirdyna, didanozyna, digoksyna, dizopiramidofetylid, donepezil, eletryptan, eplerenon, flutikazon, fosamprenawir, galantamina, gryzeofulwina, indynawir, lewobupiwakaina, lopinawir, midazolam, mifepriston, modafinil, nateglinid, nefazadon, oksmkarbazepina, , kwetiapina, chinidyna, repaglinid, ryfabutyna, ryfampicyna, ryfapentyna, rytonawir, sakwinawir, syldenafil, syrolimus, takrolimus, tadalafil, tolterodyna, teofiliny, tolterodyna, triazolam, waldekoksyb, wardenafil, zyprazydon, zonisamid, statyny, z wyjątkiem prawastatyny (Pravachol ) lub inne „statyny”, które nie są metabolizowane ani nie indukują CYP3A4, blokery kanałów wapniowych i makrolidy lub inne środki, które będą znacząco zaburzone w klinicznie istotny sposób przez hamujące właściwości P450 ketokonazolu
12. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej lub H2-blokerów
13. Leczenie niezatwierdzonym lub eksperymentalnym lekiem lub środkiem w ciągu 28 dni przed pierwszym dniem leczenia próbnego.
14. Jakakolwiek nierozwiązana przewlekła toksyczność większa niż CTC stopnia 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej.
15. Niepełne wyleczenie z poprzednich zabiegów onkologicznych lub innych poważnych operacji.
16. Niemożność połknięcia kapsułek doustnych.
17. Pacjenci przyjmujący digoksynę zostaną wykluczeni z tego badania.

Produkty Dawkowanie i sposób podawania

• Ketokonazol, tabletki 200 mg, 2 tabletki doustnie TID
• Kalcytriol (kapsułki 0,5 mcg) podawany w rosnących dawkach, doustnie QD x 3 kolejne dni co tydzień
• Hydrokortyzon 20 mg rano, 10 mg wieczorem doustnie, zaczynając wieczorem przed pierwszą dawką kalcytriolu.