Oraal calcitriol met ketoconazol in CRPC

Inclusiecriteria

Voor deelname aan het onderzoek moet een patiënt aan alle volgende criteria voldoen:

1. Ouder dan of gelijk aan 18 jaar. De effecten van ketoconazol en hoge doses calcitriol zijn niet voldoende onderzocht bij patiënten <18 jaar en prostaatkanker is niet beschreven bij kinderen.
2. Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom klinisch consistent met androgeenonafhankelijke prostaatkanker
3. Meetbare ziekte met verhoogde PSA of evalueerbare ziekte (PSA-verhoging zal een evalueerbare ziekte zijn).
4. Er is geen cytotoxische chemotherapie voor uitgebreide ziekte voorafgaand aan deelname aan de studie toegestaan; gezien de recente gegevens over de rol van docetaxel + ADT bij patiënten die beginnen met ADT voor gevorderde ziekte, is dergelijke "adjuvante chemotherapie toegestaan ​​(niet meer dan 6 cycli) retinoïden, vitamine D-analogen, PPAR-agonisten of -antagonisten, antiandrogenen, progestationele middelen, oestrogenen , PC-SPES, LHRH-analogen, vaccins, cytokines worden niet als "cytotoxisch" beschouwd. Patiënten die eerder ketoconazol + glucocorticoïden hebben gekregen, komen NIET in aanmerking voor deze studie.
5. Patiënten die antiandrogenen of progestagenen hebben gekregen als therapie voor prostaatkanker, moeten de behandeling staken en een PSA-stijging vertonen > 28 dagen na stopzetting (antiandrogeenontwenning - AAW) (>42 dagen voor bicalutamide of nilutamide). Patiënten die megestrolacetaat krijgen als therapie voor "opvliegers" in een dosis van <40 mg per dag, kunnen deze therapie tijdens deze studie voortzetten. De dosis megestrolacetaat mag tijdens de protocolbehandeling niet worden gewijzigd. Patiënten die androgeendeprivatie ondergaan en LHRH-analogen gebruiken, moeten dergelijke middelen voortzetten of een orchidectomie ondergaan om de castratiespiegels van testosteron op peil te houden.
6. Patiënten moeten prostaatkanker hebben die gevorderd of recidiverend is.
7. Patiënten mogen gedurende ten minste 28 dagen voordat ze aan de studie beginnen geen chemotherapie of onderzoeksmiddelen hebben gekregen.
8. Prestatiestatus Eastern Clinical Oncology Group 0 of 1
9. Levensverwachting >3 maanden.

10. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    leukocyten: >3.000/μl hemoglobine: > 8 g/dl absoluut aantal neutrofielen (ANC):>1.500/μl bloedplaatjes: >75.000/μl totaal bilirubine: binnen normale institutionele limiet AST/ALT: <2,5 x institutionele bovengrens van normaal creatinine : < 2mg/dL calcium: niet boven de normale institutionele limiet

11. Patiënten moeten orale medicatie kunnen krijgen.
12. Patiënten met hersenmetastasen die stabiel zijn en zijn behandeld met een operatie en/of bestraling komen in aanmerking voor deze studie.
13. De effecten van hoge doses calcitriol en ketoconazol op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat ook van deze middelen bekend is dat ze teratogeen zijn, moeten mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient ze de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
14. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
15. Bij gebruik van abirateron moet in de voorafgaande 12 maanden progressieve ziekte zijn opgetreden en de patiënt mag geen behandeling met enzalutamide hebben gekregen.

Mannen van alle etnische groepen komen in aanmerking voor deze proef. Er zullen inspanningen worden geleverd om minderheidsgroepen en alle representatieve etniciteiten en rassen in de gemeenschap op te nemen.

Uitsluitingscriteria

Een van de volgende zaken is een criterium voor uitsluiting van het onderzoek:

1. Bekende ernstige overgevoeligheid voor ketoconazol, calcitriol of een van de hulpstoffen van deze producten.
2. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als calcitriol, ketoconazol of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
3. Bewijs van een andere significante klinische stoornis of laboratoriumbevinding die het voor de patiënt onwenselijk maakt om aan het onderzoek deel te nemen.
4. Geschiedenis van nier-, ureter- of blaasstenen in de afgelopen 5 jaar
5. Hartfalen of significante hartziekte waaronder significante aritmieën, myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden, instabiele angina pectoris, gedocumenteerde ejectiefractie <30%, of huidige digoxinetherapie.
6. Thiazidetherapie binnen 7 dagen na deelname aan de studie.
7. Vereiste voor gelijktijdige systemische glucocorticoïdtherapie bij hogere dan fysiologische vervangingsdoses
8. Onwil om calciumsuppletie te stoppen.
9. Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, hart-, lever- of nierziekte) of bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
10. Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus en antiretrovirale combinatietherapie krijgen, worden uitgesloten van het onderzoek vanwege mogelijke farmacokinetische interacties met ketoconazol of andere middelen die tijdens het onderzoek worden toegediend. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
11. Gelijktijdig gebruik van fenytoïne, carbamazepine, barbituraten, rifampicine, fenobarbital of sint-janskruid, alfentanil, alfuzosine, almotriptan, alprazolam, amiodaron, amitriptyline, amprenavir, aprepitant, aripiprazol, bepridil, bortezomib, bosentan, budesonide, buprenorfine, buspiron, carbamazepine, cilostazol, cisapride, cyclosporine, delavirdine, didanosine, digoxine, disopyramidedofetilide, donepezil, eletriptan, eplerenon, fluticason, fosamprenavir, galantamine, systemisch griseofulvine, indinavir, levobupivacaïne, lopinavir, midazolam, mifepriston, modafinil, nateglinide, nefazadon, nelfinavir, oxcarbazepine, oxcarbazepine quetiapine, kinidine, repaglinide, rifabutine, rifampicine, rifapentine, ritonavir, saquinavir, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, tadalafil, tolterodine, theofyllines, tolterodine, triazolam, valdecoxib, vardenafil, ziprasidon, zonisamide, statines, met uitzondering van pravastatine (Pravachol ) of andere "statines" die niet worden gemetaboliseerd door of induceren door CYP3A4, calciumantagonisten en macroliden of andere middelen die op een klinisch belangrijke manier significant worden verstoord door de P450-remmende eigenschappen van ketoconazol
12. Gelijktijdig gebruik van protonpompremmers of H2-blokkers
13. Behandeling met een niet-goedgekeurd of experimenteel geneesmiddel of middel binnen 28 dagen vóór dag 1 van de proefbehandeling.
14. Elke onopgeloste chronische toxiciteit groter dan CTC Graad 2 van eerdere antikankertherapie.
15. Onvolledige genezing van eerdere oncologische behandelingen of andere grote operaties.
16. Onvermogen om orale capsules door te slikken.
17. Patiënten die digoxine gebruiken, zullen van deze studie worden uitgesloten.

Producten Dosering en wijze van toediening

• Ketoconazol, 200 mg tabletten, 2 tabletten oraal TID
• Calcitriol (capsules van 0,5 mcg) toegediend in stijgende doses, oraal QD X3 opeenvolgende dagen per week
• Hydrocortison 20 mg AM, 10 mg PM oraal vanaf de avond vóór de eerste dosis calcitriol.