Calcitriol oral con ketoconazol en CRPC

Criterios de inclusión

Para su inclusión en el ensayo, un paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Mayor o igual a 18 años de edad. Los efectos de ketoconazol y calcitriol en dosis altas no se han estudiado adecuadamente en pacientes menores de 18 años y no se ha descrito cáncer de próstata en niños.
2. Adenocarcinoma confirmado histológica o citológicamente consistente clínicamente con cáncer de próstata independiente de andrógenos
3. Enfermedad medible con PSA elevado o enfermedad evaluable (la elevación del PSA constituirá una enfermedad evaluable).
4. No se permitirá la quimioterapia citotóxica para la enfermedad extensa antes del ingreso al estudio; dados los datos recientes sobre el papel de docetaxel + ADT en pacientes que inician ADT por enfermedad avanzada, se permitirá dicha "quimioterapia adyuvante (no más de 6 ciclos) retinoides, análogos de vitamina D, agonistas o antagonistas de PPAR, antiandrógenos, progestágenos, estrógenos , PC-SPES, análogos de LHRH, vacunas, citocinas no se considerarán "citotóxicos". Los pacientes que hayan recibido previamente ketoconazol + glucocorticoides NO serán elegibles para este ensayo.
5. Las pacientes que han recibido antiandrógenos o agentes progestágenos como terapia para el cáncer de próstata deben suspender la terapia y demostrar un aumento de PSA > 28 días después de la suspensión (retiro de antiandrógenos - AAW) (> 42 días para bicalutamida o nilutamida). Los pacientes que reciben acetato de megestrol como terapia para los "sofocos" en una dosis de <40 mg por día pueden continuar con esta terapia durante este ensayo. La dosis de acetato de megestrol no debe cambiarse durante el protocolo de tratamiento. Los pacientes sometidos a privación de andrógenos con análogos de LHRH deben continuar con dichos agentes o someterse a una orquiectomía para mantener los niveles de castración de testosterona.
6. Los pacientes deben tener cáncer de próstata avanzado o recurrente.
7. Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia ni agentes en investigación durante al menos 28 días antes de ingresar al estudio.
8. Estado funcional del Grupo de Oncología Clínica del Este 0 o 1
9. Esperanza de vida > 3 meses.

10. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

    leucocitos: >3.000/μl hemoglobina: > 8 g/dl recuento absoluto de neutrófilos (RAN): >1.500/μl plaquetas: >75.000/μl bilirrubina total: dentro del límite institucional normal AST/ALT: <2,5 X límite superior institucional de creatinina normal : < 2 mg/dL de calcio: no por encima del límite institucional normal

11. Los pacientes deben poder recibir medicamentos orales.
12. Los pacientes con metástasis cerebrales que estén estables y hayan sido tratados con cirugía y/o irradiación serán elegibles para este ensayo.
13. Se desconocen los efectos de altas dosis de calcitriol y ketoconazol en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque también se sabe que estos agentes son teratogénicos, los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras su pareja participa en este estudio, debe informar al médico tratante de inmediato.
14. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
15. La enfermedad progresiva debe haber ocurrido con abiraterona dentro de los 12 meses anteriores y el paciente no debe haber recibido tratamiento con enzalutamida.

Los hombres de todos los grupos étnicos son elegibles para este ensayo. Se harán esfuerzos para incluir grupos minoritarios y todas las etnias y razas representativas en la comunidad.

Criterio de exclusión

Cualquiera de los siguientes es un criterio de exclusión del ensayo:

1. Hipersensibilidad grave conocida al ketoconazol, al calcitriol o a alguno de los excipientes de estos productos.
2. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al calcitriol, ketoconazol u otros agentes utilizados en el estudio.
3. Evidencia de cualquier otro trastorno clínico significativo o hallazgo de laboratorio que haga que el paciente no desee participar en el ensayo.
4. Antecedentes de cálculos renales, ureterales o vesicales en los últimos 5 años
5. Insuficiencia cardíaca o enfermedad cardíaca significativa, incluidas arritmias significativas, infarto de miocardio en los últimos 3 meses, angina inestable, fracción de eyección documentada <30 % o tratamiento actual con digoxina.
6. Terapia con tiazidas dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio.
7. Necesidad de tratamiento simultáneo con glucocorticoides sistémicos a dosis de reemplazo superiores a las fisiológicas
8. Falta de voluntad para dejar de tomar suplementos de calcio.
9. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada (p. ej., enfermedad respiratoria, cardíaca, hepática o renal inestable o descompensada) o enfermedad intercurrente que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
10. Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana que reciben terapia antirretroviral combinada se excluyen del estudio debido a posibles interacciones farmacocinéticas con ketoconazol u otros agentes administrados durante el estudio. Se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
11. Uso concomitante de fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina, fenobarbital o hierba de San Juan, alfentanilo, alfuzosina, almotriptán, alprazolam, amiodarona, amitriptilina, amprenavir, aprepitant, aripiprazol, bepridilo, bortezomib, bosentán, budesonida, buprenorfina, buspirona, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, delavirdina, didanosina, digoxina, disopiramidadofetilida, donepezil, eletriptán, eplerenona, fluticasona, fosamprenavir, galantamina, griseofulvina sistémica, indinavir, levobupivacaína, lopinavir, midazolam, mifepristona, modafinilo, nateglinida, nefazadona, nelfinavir, oxmozidepina , quetiapina, quinidina, repaglinida, rifabutina, rifampicina, rifapentina, ritonavir, saquinavir, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, tadalafil, tolterodina, teofilinas, tolterodina, triazolam, valdecoxib, vardenafil, ziprasidona, zonisamida, estatinas, con la excepción de pravastatina (Pravachol ) u otras "estatinas" que no se metabolizan o inducen CYP3A4, bloqueadores de los canales de calcio y macrólidos u otros agentes que serán significativamente perturbados de una manera clínicamente importante por las propiedades inhibidoras de P450 del ketoconazol
12. Uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores H2
13. Tratamiento con un fármaco o agente no aprobado o en investigación dentro de los 28 días anteriores al día 1 del tratamiento de prueba.
14. Cualquier toxicidad crónica no resuelta mayor que CTC Grado 2 de una terapia anticancerígena anterior.
15. Cicatrización incompleta de tratamientos oncológicos previos u otra cirugía mayor.
16. Incapacidad para tragar cápsulas orales.
17. Los pacientes tratados con digoxina serán excluidos de este estudio.

Productos Posología y Modo de Administración

• Ketoconazol, tabletas de 200 mg, 2 tabletas por vía oral TID
• Calcitriol (cápsulas de 0,5 mcg) administrado en dosis crecientes, por vía oral QD X3 días consecutivos cada semana
• Hidrocortisona 20 mg por la mañana, 10 mg por la tarde por vía oral comenzando por la noche antes de la primera dosis de calcitriol.