Oral kalcitriol med ketokonazol i CRPC

Inklusionskriterier

För inkludering i prövningen måste en patient uppfylla alla följande kriterier:

1. Större än eller lika med 18 år. Effekterna av ketokonazol och högdos kalcitriol har inte studerats tillräckligt hos patienter <18 år och prostatacancer har inte beskrivits hos barn.
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom kliniskt överensstämmande med androgenoberoende prostatacancer
3. Mätbar sjukdom med förhöjd PSA eller evaluerbar sjukdom (PSA-höjning kommer att utgöra evaluerbar sjukdom).
4. Ingen cytotoxisk kemoterapi för omfattande sjukdom före studiestart kommer att tillåtas; med tanke på de senaste uppgifterna om rollen av docetaxel + ADT hos patienter som börjar ADT för avancerad sjukdom, kommer sådan "adjuvant kemoterapi att tillåtas (högst 6 cykler) retinoider, vitamin D-analoger, PPAR-agonister eller antagonister, antiandrogener, progestationella medel, östrogener , PC-SPES, LHRH-analoger, vacciner, cytokiner kommer inte att betraktas som "cytotoxiska". Patienter som tidigare har fått ketokonazol + glukokortikoider kommer INTE att vara berättigade till denna studie.
5. Patienter som har fått antiandrogener eller progestationella medel som behandling för prostatacancer måste avbryta behandlingen och uppvisa en stigande PSA > 28 dagar efter utsättande (antiandrogenabstinens - AAW) (>42 dagar för bicalutamid eller nilutamid). Patienter som får megestrolacetat som behandling för "värmevallningar" i en dos på <40 mg per dag kan fortsätta denna behandling under denna studie. Dosen av megestrolacetat ska inte ändras under protokollbehandling. Patienter som genomgår androgenbrist som använder LHRH-analoger måste fortsätta med sådana medel eller genomgå orkiektomi för att bibehålla kastratnivåer av testosteron.
6. Patienter måste ha prostatacancer som är framskriden eller återkommande.
7. Patienter ska inte ha fått någon kemoterapi eller prövningsmedel under minst 28 dagar innan de påbörjade studien.
8. Eastern Clinical Oncology Group prestationsstatus 0 eller 1
9. Förväntad livslängd >3 månader.

10. Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

    leukocyter: >3 000/μl hemoglobin: > 8 g/dl absolut neutrofilantal (ANC):>1 500/μl trombocyter: >75 000/μl total bilirubin: inom normal institutionsgräns AST/ALAT: <2,5 X institutionell övre gräns för normalt kreatinin : < 2mg/dL kalcium: inte över normal institutionell gräns

11. Patienter ska kunna få orala läkemedel.
12. Patienter med hjärnmetastaser som är stabila och som har behandlats med kirurgi och/eller bestrålning kommer att vara berättigade till denna studie.
13. Effekterna av högdos kalcitriol och ketokonazol på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom dessa medel också är kända för att vara teratogena, måste män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera den behandlande läkaren.
14. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
15. Progressiv sjukdom måste ha inträffat med abirateron inom de senaste 12 månaderna och patienten får inte ha fått behandling med enzalutamid.

Män från alla etniska grupper är berättigade till denna rättegång. Ansträngningar kommer att göras för att inkludera minoritetsgrupper och alla representativa etniciteter och raser i samhället.

Exklusions kriterier

Något av följande är ett kriterium för uteslutning från rättegången:

1. Känd svår överkänslighet mot ketokonazol, kalcitriol eller något av hjälpämnena i dessa produkter.
2. Historik om allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som kalcitriol, ketokonazol eller andra medel som används i studien.
3. Bevis på någon annan signifikant klinisk störning eller laboratoriefynd som gör det oönskat för patienten att delta i prövningen.
4. Historik av stenar i njure, urinrör eller urinblåsa under de senaste 5 åren
5. Hjärtsvikt eller betydande hjärtsjukdom inklusive betydande arytmier, hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna, instabil angina, dokumenterad ejektionsfraktion <30 % eller aktuell digoxinbehandling.
6. Tiazidbehandling inom 7 dagar från inträde i studien.
7. Krav på samtidig systemisk glukokortikoidbehandling vid högre doser än fysiologiska ersättningsdoser
8. Ovilja att sluta med kalciumtillskott.
9. Enligt utredarens bedömning, alla tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom (t.ex. instabil eller okompenserad andnings-, hjärt-, lever- eller njursjukdom) eller interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
10. Humana immunbristvirus-positiva patienter som får antiretroviral kombinationsterapi exkluderas från studien på grund av möjliga farmakokinetiska interaktioner med ketokonazol eller andra medel som administreras under studien. Lämpliga studier kommer att utföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
11. Samtidig användning av fenytoin, karbamazepin, barbiturater, rifampicin, fenobarbital, eller johannesört, alfentanil, alfuzosin, almotriptan, alprazolam, amiodaron, amitriptylin, amprenavir, aprepitant, aripiprazole, busmaprid, bunora, busma, busma, busma, bumpre, bunora, bunora, bunora, bunora, bumprazole, busmaprid, bunora, bunora, bumprazol och cilostazol, cisaprid, cyklosporin, delavirdin, didanosin, digoxin, disopyramidedofetilid, donepezil, eletriptan, eplerenon, flutikason, fosamprenavir, galantamin, systemisk griseofulvin, indinavir, levobupivakain, lopinavir, levobupivakain, lopinavir, levobupivakain, lopinavir, natazolin, lopinavir, natazolin, lopinavir, levobupivakain, , quetiapin, kinidin, repaglinid, rifabutin, rifampin, rifapentin, ritonavir, saquinavir, sildenafil, sirolimus, takrolimus, tadalafil, tolterodin, teofylliner, tolterodin, triazolam, valdecoxib, vardenafil, vardenafil, zoastanis, med undantag av pravinafil, ziprasid (Pravacin, Pvaccins ) eller andra "statiner" som inte metaboliseras av eller inducerar CYP3A4, kalciumkanalblockerare och makrolider eller andra medel som kommer att störas signifikant på ett kliniskt viktigt sätt av de P450-hämmande egenskaperna hos ketokonazol
12. Samtidig användning av protonpumpshämmare eller H2-blockerare
13. Behandling med ett icke-godkänt eller prövningsläkemedel eller medel inom 28 dagar före dag 1 av försöksbehandlingen.
14. Eventuell olöst kronisk toxicitet större än CTC grad 2 från tidigare anticancerterapi.
15. Ofullständig läkning från tidigare onkologiska behandlingar eller andra större operationer.
16. Oförmåga att svälja orala kapslar.
17. Patienter på digoxin kommer att uteslutas från denna studie.

Produktens dosering och administreringssätt

• Ketokonazol, 200 mg tabletter, 2 tabletter oralt TID
• Kalcitriol (0,5 mcg kapletter) ges i ökande doser, oralt QD X3 dagar i följd varje vecka
• Hydrokortison 20mg AM, 10mg PM oralt med start på kvällen före den första dosen av Calcitriol.