Orales Calcitriol mit Ketoconazol bei CRPC

Einschlusskriterien

Für die Aufnahme in die Studie muss ein Patient alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Mindestens 18 Jahre alt. Die Wirkungen von Ketoconazol und hochdosiertem Calcitriol wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht ausreichend untersucht, und Prostatakrebs wurde bei Kindern nicht beschrieben.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom, das klinisch mit androgenunabhängigem Prostatakrebs übereinstimmt
3. Messbare Erkrankung mit erhöhtem PSA-Wert oder auswertbare Erkrankung (PSA-Erhöhung stellt eine auswertbare Erkrankung dar).
4. Keine zytotoxische Chemotherapie bei ausgedehnter Erkrankung vor Studieneintritt ist erlaubt; Angesichts der jüngsten Daten zur Rolle von Docetaxel + ADT bei Patienten, die bei fortgeschrittener Erkrankung mit ADT beginnen, ist eine solche „adjuvante Chemotherapie erlaubt (nicht mehr als 6 Zyklen) Retinoide, Vitamin-D-Analoga, PPAR-Agonisten oder -Antagonisten, Antiandrogene, Progestagene, Östrogene , PC-SPES, LHRH-Analoga, Impfstoffe, Zytokine gelten nicht als „zytotoxisch“. Patienten, die zuvor Ketoconazol + Glukokortikoide erhalten haben, kommen für diese Studie NICHT in Frage.
5. Patientinnen, die Antiandrogene oder Gestationsmedikamente zur Therapie des Prostatakarzinoms erhalten haben, müssen die Therapie absetzen und einen PSA-Anstieg > 28 Tage nach Absetzen (Antiandrogen-Entzug – AAW) (> 42 Tage bei Bicalutamid oder Nilutamid) aufweisen. Patienten, die Megestrolacetat als Therapie gegen „Hitzewallungen“ in einer Dosis von < 40 mg pro Tag erhalten, können diese Therapie während dieser Studie fortsetzen. Die Dosis von Megestrolacetat sollte während der Protokollbehandlung nicht geändert werden. Patienten, die sich einer Androgendeprivation unter Verwendung von LHRH-Analoga unterziehen, müssen diese Mittel weiter einnehmen oder sich einer Orchiektomie unterziehen, um die kastrierten Testosteronspiegel aufrechtzuerhalten.
6. Die Patienten müssen Prostatakrebs haben, der fortgeschritten oder rezidivierend ist.
7. Die Patienten sollten mindestens 28 Tage vor Eintritt in die Studie keine Chemotherapie oder Prüfsubstanzen erhalten haben.
8. Leistungsstatus der Eastern Clinical Oncology Group 0 oder 1
9. Lebenserwartung >3 Monate.

10. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

    Leukozyten: > 3.000/μl Hämoglobin: > 8 g/dl absolute Neutrophilenzahl (ANC): > 1.500/μl Thrombozyten: > 75.000/μl Gesamtbilirubin: innerhalb des normalen institutionellen Grenzwerts AST/ALT: < 2,5-facher institutioneller Obergrenze des normalen Kreatinins : < 2 mg/dL Calcium: nicht über dem normalen institutionellen Grenzwert

11. Patienten sollten in der Lage sein, orale Medikamente zu erhalten.
12. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen, die operiert und/oder bestrahlt wurden, kommen für diese Studie infrage.
13. Die Auswirkungen von hochdosiertem Calcitriol und Ketoconazol auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil auch diese Wirkstoffe als teratogen bekannt sind, müssen Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich den behandelnden Arzt informieren.
14. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
15. Unter Abirateron muss innerhalb der letzten 12 Monate eine fortschreitende Erkrankung aufgetreten sein und der Patient darf keine Behandlung mit Enzalutamid erhalten haben.

Männer aller ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet. Es werden Anstrengungen unternommen, um Minderheitengruppen und alle repräsentativen Ethnien und Rassen in der Gemeinschaft einzubeziehen.

Ausschlusskriterien

Eines der folgenden Kriterien ist ein Ausschlusskriterium aus der Studie:

1. Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Ketoconazol, Calcitriol oder einen der sonstigen Bestandteile dieser Produkte.
2. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Calcitriol, Ketoconazol oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
3. Hinweise auf andere signifikante klinische Störungen oder Laborbefunde, die es für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen.
4. Vorgeschichte von Nieren-, Harnleiter- oder Blasensteinen innerhalb der letzten 5 Jahre
5. Herzinsuffizienz oder signifikante Herzerkrankung, einschließlich signifikanter Arrhythmien, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Angina pectoris, dokumentierte Ejektionsfraktion < 30 % oder aktuelle Digoxintherapie.
6. Thiazidtherapie innerhalb von 7 Tagen nach Eintritt in die Studie.
7. Erfordernis einer gleichzeitigen systemischen Glukokortikoidtherapie mit höheren als den physiologischen Ersatzdosen
8. Unwilligkeit, die Kalziumergänzung zu stoppen.
9. Jeglicher Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen) oder interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
10. Humane Immundefizienzvirus-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden wegen möglicher PK-Wechselwirkungen mit Ketoconazol oder anderen während der Studie verabreichten Wirkstoffen von der Studie ausgeschlossen. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden geeignete Studien durchgeführt, wenn dies angezeigt ist.
11. Gleichzeitige Anwendung von Phenytoin, Carbamazepin, Barbituraten, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut, Alfentanil, Alfuzosin, Almotriptan, Alprazolam, Amiodaron, Amitriptylin, Amprenavir, Aprepitant, Aripiprazol, Bepridil, Bortezomib, Bosentan, Budesonid, Buprenorphin, Carbamazepin, Buspiron Cilostazol, Cisaprid, Cyclosporin, Delavirdin, Didanosin, Digoxin, Disopyramidedofetilid, Donepezil, Eletriptan, Eplerenon, Fluticason, Fosamprenavir, Galantamin, systemisches Griseofulvin, Indinavir, Levobupivacain, Lopinavir, Midazolam, Mifepriston, Modafinil, Nateglinid, Nefazadon, Oxelimocarbazeviron , Quetiapin, Chinidin, Repaglinid, Rifabutin, Rifampin, Rifapentin, Ritonavir, Saquinavir, Sildenafil, Sirolimus, Tacrolimus, Tadalafil, Tolterodin, Theophylline, Tolterodin, Triazolam, Valdecoxib, Vardenafil, Ziprasidon, Zonisamid, Statine, mit Ausnahme von Pravacholstatin (Pravacholstatin). ) oder andere „Statine“, die nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden oder CYP3A4 induzieren, Kalziumkanalblocker und Makrolide oder andere Wirkstoffe, die in klinisch bedeutsamer Weise durch die P450-hemmenden Eigenschaften von Ketoconazol erheblich gestört werden
12. Gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern oder H2-Blockern
13. Behandlung mit einem nicht zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Medikament oder Wirkstoff innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Studienbehandlung.
14. Jede ungelöste chronische Toxizität größer als CTC-Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie.
15. Unvollständige Heilung von früheren onkologischen Behandlungen oder anderen größeren Operationen.
16. Unfähigkeit, orale Kapseln zu schlucken.
17. Patienten unter Digoxin werden von dieser Studie ausgeschlossen.

Produkte Dosierung und Art der Verabreichung

• Ketoconazol, 200 mg Tabletten, 2 Tabletten oral dreimal täglich
• Calcitriol (0,5 µg Kapseln) wird in ansteigenden Dosen gegeben, oral QD X3 aufeinanderfolgende Tage jede Woche
• Hydrocortison 20 mg morgens, 10 mg abends oral, beginnend abends vor der ersten Calcitriol-Dosis.