Calcitriolo orale con ketoconazolo in CRPC

Criterio di inclusione

Per essere incluso nello studio, un paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Maggiore o uguale a 18 anni di età. Gli effetti del ketoconazolo e del calcitriolo ad alte dosi non sono stati studiati adeguatamente nei pazienti di età inferiore ai 18 anni e il cancro alla prostata non è stato descritto nei bambini.
2. Adenocarcinoma confermato istologicamente o citologicamente coerente clinicamente con carcinoma prostatico indipendente dagli androgeni
3. Malattia misurabile con PSA elevato o malattia valutabile (l'elevazione del PSA costituirà malattia valutabile).
4. Non sarà consentita alcuna chemioterapia citotossica per malattia estesa prima dell'ingresso nello studio; dati i recenti dati riguardanti il ​​ruolo di docetaxel + ADT nei pazienti che iniziano ADT per malattia avanzata, tale "chemioterapia adiuvante sarà consentita (non più di 6 cicli) retinoidi, analoghi della vitamina D, agonisti o antagonisti PPAR, antiandrogeni, agenti progestinici, estrogeni , PC-SPES, analoghi di LHRH, vaccini, citochine non saranno considerati "citotossici". I pazienti che hanno precedentemente ricevuto ketoconazolo + glucocorticoidi NON saranno idonei per questo studio.
5. I pazienti che hanno ricevuto antiandrogeni o agenti progestinici come terapia per il cancro alla prostata devono interrompere la terapia e dimostrare un aumento del PSA > 28 giorni dopo l'interruzione (astinenza da antiandrogeni - AAW) (> 42 giorni per bicalutamide o nilutamide). I pazienti che ricevono megestrolo acetato come terapia per "vampate di calore" a una dose <40 mg al giorno possono continuare questa terapia durante questo studio. La dose del megestrolo acetato non deve essere modificata durante il trattamento del protocollo. I pazienti sottoposti a privazione di androgeni che utilizzano analoghi dell'LHRH devono continuare tali agenti o sottoporsi a orchiectomia per mantenere i livelli castrati di testosterone.
6. I pazienti devono avere un cancro alla prostata avanzato o ricorrente.
7. I pazienti non devono aver ricevuto alcuna chemioterapia o agenti sperimentali per almeno 28 giorni prima di entrare nello studio.
8. Performance status dell'Eastern Clinical Oncology Group 0 o 1
9. Aspettativa di vita > 3 mesi.

10. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    leucociti: >3.000/μl emoglobina: > 8 g/dl conta assoluta dei neutrofili (ANC): >1.500/μl piastrine: >75.000/μl bilirubina totale: entro i normali limiti istituzionali AST/ALT: <2,5 volte il limite superiore istituzionale della creatinina normale : < 2mg/dL di calcio: non oltre il normale limite istituzionale

11. I pazienti dovrebbero essere in grado di ricevere farmaci per via orale.
12. I pazienti con metastasi cerebrali stabili e trattati con intervento chirurgico e/o irradiazione saranno eleggibili per questo studio.
13. Gli effetti del calcitriolo e del ketoconazolo ad alte dosi sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché anche questi agenti sono noti per essere teratogeni, gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.
14. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
15. La malattia progressiva deve essersi verificata con abiraterone nei 12 mesi precedenti e il paziente non deve aver ricevuto un trattamento con enzalutamide.

Gli uomini di tutti i gruppi etnici possono partecipare a questa prova. Saranno compiuti sforzi per includere i gruppi minoritari e tutte le etnie e razze rappresentative nella comunità.

Criteri di esclusione

Uno qualsiasi dei seguenti è un criterio per l'esclusione dal processo:

1. Ipersensibilità grave nota al ketoconazolo, al calcitriolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questi prodotti.
2. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a calcitriolo, ketoconazolo o altri agenti utilizzati nello studio.
3. Evidenza di qualsiasi altro disturbo clinico significativo o risultato di laboratorio che renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio.
4. Storia di calcoli renali, ureterali o vescicali negli ultimi 5 anni
5. Insufficienza cardiaca o malattia cardiaca significativa incluse aritmie significative, infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi, angina instabile, frazione di eiezione documentata <30% o terapia con digossina in corso.
6. Terapia tiazidica entro 7 giorni dall'ingresso nello studio.
7. Necessità di terapia concomitante con glucocorticoidi sistemici a dosi sostitutive superiori a quelle fisiologiche
8. Riluttanza a interrompere l'integrazione di calcio.
9. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata (ad esempio, malattia respiratoria, cardiaca, epatica o renale instabile o non compensata) o malattia intercorrente inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
10. I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione sono esclusi dallo studio a causa di possibili interazioni PK con ketoconazolo o altri agenti somministrati durante lo studio. Saranno intrapresi studi appropriati su pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
11. Uso concomitante di fenitoina, carbamazepina, barbiturici, rifampicina, fenobarbital o erba di San Giovanni, alfentanil, alfuzosina, almotriptan, alprazolam, amiodarone, amitriptilina, amprenavir, aprepitant, aripiprazolo, bepridil, bortezomib, bosentan, budesonide, buprenorfina, buspirone, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, delavirdina, didanosina, digossina, disopiramidedofetilide, donepezil, eletriptan, eplerenone, fluticasone, fosamprenavir, galantamina, griseofulvina sistemica, indinavir, levobupivacaina, lopinavir, midazolam, mifepristone, modafinil, nateglinide, nefazadone, nelfinazevir, oxmocarbadevir, oxmocarbadevir , quetiapina, chinidina, repaglinide, rifabutina, rifampicina, rifapentina, ritonavir, saquinavir, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, tadalafil, tolterodina, teofilline, tolterodina, triazolam, valdecoxib, vardenafil, ziprasidone, zonisamide, statine, ad eccezione della pravastatina (Pravachol ) o altre "statine" che non sono metabolizzate o non inducono CYP3A4, bloccanti dei canali del calcio e macrolidi o altri agenti che saranno significativamente perturbati in modo clinicamente importante dalle proprietà inibitorie del P450 del ketoconazolo
12. Uso concomitante di inibitori della pompa protonica o bloccanti H2
13. Trattamento con un farmaco o agente non approvato o sperimentale entro 28 giorni prima del giorno 1 del trattamento di prova.
14. Qualsiasi tossicità cronica irrisolta superiore al grado CTC 2 dalla precedente terapia antitumorale.
15. Guarigione incompleta da precedenti trattamenti oncologici o altri interventi chirurgici importanti.
16. Incapacità di deglutire le capsule orali.
17. I pazienti trattati con digossina saranno esclusi da questo studio.

Prodotti Dosaggio e modalità di somministrazione

• Ketoconazolo, compresse da 200 mg, 2 compresse per via orale TID
• Calcitriolo (0,5 mcg compresse) somministrato in dosi crescenti, per via orale QD X3 giorni consecutivi ogni settimana
• Idrocortisone 20 mg AM, 10 mg PM per via orale iniziando la sera prima della prima dose di calcitriolo.