Orální kalcitriol s ketokonazolem v CRPC

Kritéria pro zařazení

Aby byl pacient zařazen do studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Účinky ketokonazolu a vysokých dávek kalcitriolu nebyly dostatečně studovány u pacientů <18 let a karcinom prostaty nebyl u dětí popsán.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom klinicky konzistentní s androgenem nezávislým karcinomem prostaty
3. Měřitelné onemocnění se zvýšeným PSA nebo hodnotitelné onemocnění (zvýšení PSA bude představovat hodnotitelné onemocnění).
4. Žádná cytotoxická chemoterapie pro rozsáhlé onemocnění před vstupem do studie nebude povolena; vzhledem k nedávným údajům o úloze docetaxelu + ADT u pacientů začínajících ADT pro pokročilé onemocnění bude povolena taková „adjuvantní chemoterapie (ne více než 6 cyklů) retinoidy, analogy vitaminu D, agonisté nebo antagonisté PPAR, antiandrogeny, progestační látky, estrogeny , PC-SPES, analogy LHRH, vakcíny, cytokiny nebudou považovány za „cytotoxické“. Pacienti, kteří dříve dostávali ketokonazol + glukokortikoidy, NEBUDOU způsobilí pro tuto studii.
5. Pacientky, které užívaly antiandrogeny nebo progestační látky jako léčbu rakoviny prostaty, musí léčbu přerušit a prokázat stoupající PSA > 28 dní po vysazení (vysazení antiandrogenu – AAW) (> 42 dní u bikalutamidu nebo nilutamidu). Pacienti, kteří dostávají megestrol acetát jako terapii pro "návaly horka" v dávce <40 mg denně, mohou v této terapii pokračovat během této studie. Dávka megestrol acetátu by se během protokolární léčby neměla měnit. Pacienti podstupující androgenní deprivaci užívající analogy LHRH musí pokračovat v užívání těchto látek nebo podstoupit orchiektomii, aby se udržely kastrační hladiny testosteronu.
6. Pacienti musí mít rakovinu prostaty, která je pokročilá nebo recidivující.
7. Pacienti by alespoň 28 dní před vstupem do studie neměli dostávat žádnou chemoterapii nebo zkoumané látky.
8. Stav výkonnosti východní skupiny klinické onkologie 0 nebo 1
9. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.

10. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    leukocyty: >3 000/μl hemoglobin: > 8 g/dl absolutní počet neutrofilů (ANC):> 1 500/μl krevní destičky: > 75 000/μl celkový bilirubin: v rámci normálního ústavního limitu AST/ALT: <2,5 násobek ústavní horní hranice normálního kreatininu : < 2 mg/dl vápníku: nepřesahuje normální institucionální limit

11. Pacienti by měli mít možnost dostávat perorální léky.
12. Do této studie budou vhodní pacienti s mozkovými metastázami, které jsou stabilní a byli léčeni chirurgicky a/nebo ozařováním.
13. Účinky vysokých dávek kalcitriolu a ketokonazolu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je také známo, že tyto látky jsou teratogenní, musí muži před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře.
14. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
15. Progresivní onemocnění se muselo objevit na abirateronu během předchozích 12 měsíců a pacient nesmí být léčen enzalutamidem.

Do této studie jsou způsobilí muži všech etnických skupin. Bude vyvinuto úsilí o zahrnutí menšinových skupin a všech reprezentativních etnik a ras v komunitě.

Kritéria vyloučení

Kterákoli z následujících podmínek je kritériem pro vyloučení ze soudního řízení:

1. Známá těžká přecitlivělost na ketokonazol, kalcitriol nebo na kteroukoli pomocnou látku těchto přípravků.
2. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako kalcitriol, ketokonazol nebo jiná činidla použitá ve studii.
3. Důkaz o jakékoli jiné významné klinické poruše nebo laboratorním nálezu, kvůli kterému je pro pacienta nežádoucí účastnit se studie.
4. Ledvinové, ureterální nebo močové kameny v anamnéze za posledních 5 let
5. Srdeční selhání nebo významné srdeční onemocnění včetně významných arytmií, infarkt myokardu během posledních 3 měsíců, nestabilní angina pectoris, dokumentovaná ejekční frakce <30 % nebo současná léčba digoxinem.
6. Thiazidová terapie do 7 dnů od vstupu do studie.
7. Požadavek na souběžnou systémovou léčbu glukokortikoidy ve vyšších než fyziologických substitučních dávkách
8. Neochota přestat doplňovat vápník.
9. Jak posoudil zkoušející, jakýkoli důkaz závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění (např. nestabilní nebo nekompenzované respirační, srdeční, jaterní nebo ledvinové onemocnění) nebo interkurentního onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
10. Pacienti s pozitivním virem lidské imunodeficience, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, jsou ze studie vyloučeni z důvodu možných PK interakcí s ketokonazolem nebo jinými látkami podávanými během studie. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
11. Současné užívání fenytoinu, karbamazepinu, barbiturátů, rifampicinu, fenobarbitalu nebo třezalky tečkované, alfentanilu, alfuzosinu, almotriptanu, alprazolamu, amiodaronu, amitriptylinu, amprenaviru, aprepitantu, aripapinmi, buprepitantu, aripepinboriprazolu, bopredilbriginu, buprepitantu cilostazol, cisaprid, cyklosporin, delavirdin, didanosin, digoxin, disopyramiddofetilid, donepezil, eletriptan, eplerenon, flutikason, fosamprenavir, galantamin, systémový griseofulvin, indinavir, levobupivakain, midoxazolamlopina, midoxazolamlopina, namizefinallopina quetiapin, chinidin, repaglinid, rifabutin, rifampin, rifapentin, ritonavir, saquinavir, sildenafil, sirolimus, takrolimus, tadalafil, tolterodin, teofyliny, tolterodin, triazolam, valdekoxib, vardenafil, zopravanis výjimka, statisamin ) nebo jiné „statiny“, které nejsou metabolizovány nebo neindukují CYP3A4, blokátory vápníkových kanálů a makrolidy nebo jiná činidla, která budou významně narušena klinicky významným způsobem inhibičními vlastnostmi ketokonazolu P450
12. Současné užívání inhibitorů protonové pumpy nebo H2 blokátorů
13. Léčba neschváleným nebo zkoušeným lékem nebo látkou během 28 dnů před dnem 1 zkušební léčby.
14. Jakákoli nevyřešená chronická toxicita vyšší než CTC stupeň 2 z předchozí protinádorové léčby.
15. Neúplné zhojení z předchozí onkologické léčby nebo jiných velkých operací.
16. Neschopnost polknout perorální tobolky.
17. Pacienti užívající digoxin budou z této studie vyloučeni.

Dávkování produktů a způsob podání

• Ketokonazol, 200 mg tablety, 2 tablety perorálně TID
• Kalcitriol (0,5 mcg tobolky) podávaný ve stupňujících se dávkách, perorálně QD X3 po sobě jdoucí dny každý týden
• Hydrokortison 20 mg AM, 10 mg PM perorálně počínaje večer před první dávkou kalcitriolu.