Calcitriol oral com cetoconazol em CRPC

Critério de inclusão

Para inclusão no estudo, um paciente deve preencher todos os seguintes critérios:

1. Maior ou igual a 18 anos. Os efeitos de cetoconazol e calcitriol em altas doses não foram estudados adequadamente em pacientes com menos de 18 anos de idade e o câncer de próstata não foi descrito em crianças.
2. Adenocarcinoma confirmado histologicamente ou citologicamente, consistente clinicamente com câncer de próstata independente de androgênio
3. Doença mensurável com PSA elevado ou doença avaliável (a elevação do PSA constituirá doença avaliável).
4. Nenhuma quimioterapia citotóxica para doença extensa antes da entrada no estudo será permitida; dados os dados recentes sobre o papel de docetaxel + ADT em pacientes iniciando ADT para doença avançada, tal "quimioterapia adjuvante será permitida (não mais que 6 ciclos) retinóides, análogos da vitamina D, agonistas ou antagonistas do PPAR, antiandrogênios, agentes progestacionais, estrogênios , PC-SPES, análogos de LHRH, vacinas, citocinas não serão considerados "citotóxicos". Os pacientes que receberam cetoconazol + glicocorticóides anteriormente NÃO serão elegíveis para este estudo.
5. Pacientes que receberam antiandrogênios ou agentes progestacionais como terapia para câncer de próstata devem descontinuar a terapia e demonstrar aumento do PSA > 28 dias após a descontinuação (retirada de antiandrogênio - AAW) (>42 dias para bicalutamida ou nilutamida). Pacientes que recebem acetato de megestrol como terapia para "ondas de calor" em uma dose <40mg por dia podem continuar esta terapia durante este estudo. A dose do acetato de megestrol não deve ser alterada durante o protocolo de tratamento. Pacientes submetidos à privação androgênica usando análogos de LHRH devem continuar com esses agentes ou passar por orquiectomia para manter os níveis castrados de testosterona.
6. Os pacientes devem ter câncer de próstata avançado ou recorrente.
7. Os pacientes não deveriam ter recebido quimioterapia ou agentes experimentais por pelo menos 28 dias antes de entrar no estudo.
8. Status de desempenho do Eastern Clinical Oncology Group 0 ou 1
9. Expectativa de vida > 3 meses.

10. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

    leucócitos: >3.000/μl hemoglobina: > 8 g/dl contagem absoluta de neutrófilos (ANC):>1.500/μl plaquetas: >75.000/μl bilirrubina total: dentro do limite institucional normal AST/ALT: <2,5 X limite superior institucional de creatinina normal : < 2mg/dL cálcio: não acima do limite institucional normal

11. Os pacientes devem poder receber medicamentos orais.
12. Os pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​e tratados com cirurgia e/ou irradiação serão elegíveis para este estudo.
13. Os efeitos de altas doses de calcitriol e cetoconazol no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque esses agentes também são conhecidos por serem teratogênicos, os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar o médico imediatamente.
14. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
15. A doença progressiva deve ter ocorrido com abiraterona nos 12 meses anteriores e o paciente não deve ter recebido tratamento com enzalutamida.

Homens de todos os grupos étnicos são elegíveis para este teste. Serão feitos esforços para incluir grupos minoritários e todas as etnias e raças representativas da comunidade.

Critério de exclusão

Qualquer um dos seguintes é um critério para exclusão do julgamento:

1. Hipersensibilidade grave conhecida ao cetoconazol, calcitriol ou qualquer um dos excipientes desses produtos.
2. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao calcitriol, cetoconazol ou outros agentes usados ​​no estudo.
3. Evidência de qualquer outro distúrbio clínico significativo ou achado laboratorial que torne indesejável a participação do paciente no estudo.
4. História de cálculos renais, ureterais ou na bexiga nos últimos 5 anos
5. Insuficiência cardíaca ou doença cardíaca significativa, incluindo arritmias significativas, infarto do miocárdio nos últimos 3 meses, angina instável, fração de ejeção documentada <30% ou terapia atual com digoxina.
6. Terapia tiazídica dentro de 7 dias a partir da entrada no estudo.
7. Necessidade de terapia concomitante com glicocorticóides sistêmicos em doses de reposição fisiológicas maiores
8. Falta de vontade de interromper a suplementação de cálcio.
9. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada (por exemplo, doença respiratória, cardíaca, hepática ou renal instável ou descompensada) ou doença intercorrente, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
10. Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana recebendo terapia anti-retroviral combinada são excluídos do estudo devido a possíveis interações farmacocinéticas com cetoconazol ou outros agentes administrados durante o estudo. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia anti-retroviral combinada quando indicado.
11. Uso concomitante de fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina, fenobarbital ou erva de São João, alfentanil, alfuzosina, almotriptano, alprazolam, amiodarona, amitriptilina, amprenavir, aprepitanto, aripiprazol, bepridil, bortezomibe, bosentana, budesonida, buprenorfina, buspirona, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, delavirdina, didanosina, digoxina, disopiramidadofetilida, donepezil, eletriptano, eplerenona, fluticasona, fosamprenavir, galantamina, griseofulvina sistêmica, indinavir, levobupivacaína, lopinavir, midazolam, mifepristona, modafinil, nateglinida, nenelzefinavir, oxcarbazidefinavir, oxcarbazidefina , quetiapina, quinidina, repaglinida, rifabutina, rifampicina, rifapentina, ritonavir, saquinavir, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, tadalafil, tolterodina, teofilinas, tolterodina, triazolam, valdecoxib, vardenafil, ziprasidona, zonisamida, estatinas, com exceção da pravastatina (Pravachol ) ou outras "estatinas" que não são metabolizadas ou induzem CYP3A4, bloqueadores dos canais de cálcio e macrólidos ou outros agentes que serão significativamente perturbados de forma clinicamente importante pelas propriedades inibitórias P450 do cetoconazol
12. Uso concomitante de inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores H2
13. Tratamento com um medicamento ou agente não aprovado ou experimental dentro de 28 dias antes do dia 1 do tratamento experimental.
14. Qualquer toxicidade crônica não resolvida superior a CTC Grau 2 de terapia anticancerígena anterior.
15. Cicatrização incompleta de tratamentos oncológicos anteriores ou outras cirurgias importantes.
16. Incapacidade de engolir cápsulas orais.
17. Os pacientes em uso de digoxina serão excluídos deste estudo.

Dosagem de Produtos e Modo de Administração

• Cetoconazol, comprimidos de 200 mg, 2 comprimidos por via oral TID
• Calcitriol (cápsulas de 0,5 mcg) administrado em doses crescentes, por via oral QD X3 dias consecutivos todas as semanas
• Hidrocortisona 20mg AM, 10mg PM por via oral, começando à noite antes da primeira dose de Calcitriol.