Оральный кальцитриол с кетоконазолом при КРРПЖ

Критерии включения

Для включения в исследование пациент должен соответствовать всем следующим критериям:

1. Возраст больше или равен 18 годам. Эффекты кетоконазола и высоких доз кальцитриола недостаточно изучены у пациентов младше 18 лет, а рак предстательной железы у детей не описан.
2. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома, клинически соответствующая андроген-независимому раку предстательной железы
3. Поддающееся измерению заболевание с повышенным уровнем ПСА или поддающееся оценке заболевание (повышение уровня ПСА будет представлять собой поддающееся оценке заболевание).
4. Цитотоксическая химиотерапия при распространенном заболевании до включения в исследование не допускается; учитывая последние данные о роли доцетаксела + ГТ у пациентов, начинающих ГТ по поводу распространенного заболевания, будет разрешена такая «адъювантная химиотерапия» (не более 6 циклов) ретиноиды, аналоги витамина D, агонисты или антагонисты PPAR, антиандрогены, прогестагены, эстрогены , PC-SPES, аналоги LHRH, вакцины, цитокины не будут считаться «цитотоксическими». Пациенты, ранее получавшие кетоконазол + глюкокортикоиды, НЕ будут допущены к участию в этом исследовании.
5. Пациенты, получавшие антиандрогены или прогестагены в качестве терапии рака предстательной железы, должны прекратить терапию и продемонстрировать повышение уровня ПСА > 28 дней после прекращения (антиандрогенная абстиненция - AAW) (> 42 дней для бикалутамида или нилутамида). Пациенты, которые получают мегестрола ацетат в качестве терапии «приливов» в дозе <40 мг в день, могут продолжать эту терапию во время этого исследования. Дозу мегестрола ацетата не следует изменять во время лечения по протоколу. Пациенты, перенесшие андрогенную депривацию с использованием аналогов ЛГРГ, должны продолжать прием таких препаратов или подвергаться орхиэктомии для поддержания кастрационного уровня тестостерона.
6. Пациенты должны иметь рак предстательной железы, который прогрессирует или рецидивирует.
7. Пациенты не должны были получать какую-либо химиотерапию или исследуемые препараты в течение как минимум 28 дней до включения в исследование.
8. Статус эффективности Восточной клинической онкологической группы 0 или 1
9. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.

10. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    лейкоциты: >3000/мкл гемоглобин: >8 г/дл абсолютное число нейтрофилов (АНК): >1500/мкл тромбоциты: >75000/мкл общий билирубин: в пределах нормы АСТ/АЛТ: <2,5 X верхний предел нормы креатинина : < 2 мг/дл кальция: не выше нормального установленного предела

11. Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты.
12. Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг, пролеченные с помощью хирургического вмешательства и/или облучения, будут иметь право на участие в этом испытании.
13. Влияние высоких доз кальцитриола и кетоконазола на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что эти агенты также известны как тератогенные, мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем. Если женщина забеременела или подозревает, что беременна, когда ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
14. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
15. Прогрессирование заболевания должно произойти на фоне приема абиратерона в течение предшествующих 12 месяцев, и пациент не должен получать лечение энзалутамидом.

Мужчины всех этнических групп имеют право участвовать в этом испытании. Будут предприняты усилия для включения групп меньшинств и всех репрезентативных этнических групп и рас в сообщество.

Критерий исключения

Любое из следующего является критерием для исключения из исследования:

1. Известная тяжелая гиперчувствительность к кетоконазолу, кальцитриолу или любому из вспомогательных веществ этих продуктов.
2. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с кальцитриолом, кетоконазолом или другими агентами, использовавшимися в исследовании.
3. Доказательства любого другого значимого клинического расстройства или лабораторных данных, делающих участие пациента в исследовании нежелательным.
4. История камней в почках, мочеточниках или мочевом пузыре в течение последних 5 лет.
5. Сердечная недостаточность или серьезное заболевание сердца, включая значительные аритмии, инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев, нестабильную стенокардию, документированную фракцию выброса <30% или текущую терапию дигоксином.
6. Тиазидная терапия в течение 7 дней с момента включения в исследование.
7. Необходимость одновременной системной терапии глюкокортикоидами в дозах, превышающих физиологические заместительные.
8. Нежелание прекращать прием кальция.
9. По мнению исследователя, любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания (например, нестабильное или некомпенсированное заболевание органов дыхания, сердца, печени или почек) или интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
10. Пациенты с положительной реакцией на вирус иммунодефицита человека, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, исключаются из исследования из-за возможных фармакокинетических взаимодействий с кетоконазолом или другими препаратами, назначаемыми в ходе исследования. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
11. Одновременное применение с фенитоином, карбамазепином, барбитуратами, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем, альфентанилом, альфузозином, алмотриптаном, алпразоламом, амиодароном, амитриптилином, ампренавиром, апрепитантом, арипипразолом, бепридилом, бортезомибом, бозентаном, будесонидом, бузепренорфином, карбамином, бузепренорфином. цилостазол, цизаприд, циклоспорин, делавирдин, диданозин, дигоксин, дизопирамиддофетилид, донепезил, элетриптан, эплеренон, флутиказон, фосампренавир, галантамин, системный гризеофульвин, индинавир, левобупивакаин, лопинавир, мидазолам, мифепристон, модафинил, ппивериминозидеглинид, нефазадон , кветиапин, хинидин, репаглинид, рифабутин, рифампин, рифапентин, ритонавир, саквинавир, силденафил, сиролимус, такролимус, тадалафил, толтеродин, теофиллины, толтеродин, триазолам, валдекоксиб, варденафил, зипразидон, зонисамид, статины, за исключением правастатина ) или другие «статины», которые не метаболизируются и не индуцируют CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов и макролиды или другие агенты, которые будут значительно нарушены клинически важным образом из-за ингибирующих свойств P450 кетоконазола.
12. Одновременное применение ингибиторов протонной помпы или Н2-блокаторов.
13. Лечение неутвержденным или исследуемым лекарственным средством или агентом в течение 28 дней до 1-го дня пробного лечения.
14. Любая нерешенная хроническая токсичность выше 2-й степени по шкале CTC в результате предшествующей противоопухолевой терапии.
15. Неполное заживление после предшествующего онкологического лечения или других серьезных хирургических вмешательств.
16. Невозможность проглотить пероральные капсулы.
17. Пациенты, принимающие дигоксин, будут исключены из этого исследования.

Продукты Дозировка и способ применения

• Кетоконазол, таблетки 200 мг, 2 таблетки перорально три раза в день
• Кальцитриол (капсулы по 0,5 мкг), назначаемый в нарастающих дозах, перорально QD X3 дня подряд каждую неделю
• Гидрокортизон 20 мг утром, 10 мг вечером перорально, начиная с вечера перед первой дозой кальцитриола.