M7824 u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub zaawansowanymi guzami litymi z niestabilnością mikrosatelitarną

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami lub nieoperacyjny (kohorty A, B); potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak nie wywodzący się z okrężnicy lub odbytnicy (kohorta C); lub histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego gruczolakoraka okrężnicy lub odbytnicy po resekcji guza pierwotnego i przerzutów, po zakończeniu standardowej terapii okołooperacyjnej według uznania lekarza (kohorta D).
• Potwierdzenie: a) Kohorta A: niestabilność mikrosatelitarna w raku jelita grubego (CRC); b) Kohorta B: Klasyfikacja CMS4 CRC guza pierwotnego przed leczeniem; c) Kohorta C: niestabilność mikrosatelitarna w guzach litych innych niż CRC; D. Kohorta D: stabilność mikrosatelitarna.
• Możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Udokumentowana progresja do wcześniejszych terapii (kohorty A, B i C): a) Kohorta A: progresja choroby po uprzedniej terapii blokującej immunologiczne punkty kontrolne; b) Kohorta B: Progresja lub nietolerancja co najmniej 2 wcześniejszych linii standardowego leczenia nieoperacyjnego lub przerzutowego CRC; c) Kohorta C: Postęp choroby po uprzedniej terapii blokującej immunologiczne punkty kontrolne.
• Dostępna tkanka guza pierwotnego do oceny biomarkera CMS4.
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni według oceny lekarza prowadzącego.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1 (kohorty A, B i C). W przypadku kohorty B należy zidentyfikować mierzalne zmiany chorobowe poza napromienioną zmianą nowotworową. Pacjenci w kohorcie D nie mogą mieć widocznych radiologicznie objawów choroby w momencie włączenia do badania.
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (przy braku transfuzji krwi).
• Liczba limfocytów >= 0,5 x 10^9/L (przy braku transfuzji krwi).
• Liczba płytek >= 100 x 10^9/L (przy braku transfuzji krwi).
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl (przy braku transfuzji krwi).
• Stężenie bilirubiny całkowitej =< 1,5 x górna granica normy (GGN).
• Poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) =< 2,5 x GGN i poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) =< 2,5 x GGN. W przypadku obecności przerzutów w wątrobie dopuszczalne jest stężenie AST =< 5,0 x GGN, a ALT =< 5,0 x GGN.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5.
• Oszacowany klirens kreatyniny > 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub klirens kreatyniny mierzony w 24-godzinnej zbiórce moczu.
• Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet, jeśli istnieje ryzyko poczęcia. Wysoce skuteczną antykoncepcję należy stosować 30 dni przed pierwszym próbnym podaniem, przez cały czas trwania leczenia próbnego i co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia próbnego. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, należy natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego.
• Zdolność do tolerowania radioterapii w przypadku przerzutów nie sąsiadujących z normalną strukturą ograniczającą dawkę, według uznania leczącego onkologa zajmującego się radioterapią (kohorta B).
• Obecność wykrywalnego ctDNA po zakończeniu resekcji R0 z lub bez terapii okołooperacyjnej, z potwierdzeniem mutacji somatycznych w usuniętym guzie (tylko kohorta D).
• Ukończenie wszystkich standardowych terapii adiuwantowych (kohorta D).

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesne leczenie niedozwolonymi lekami i innymi interwencjami.
• Leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego (np. terapia cytoredukcyjna, radioterapia [z wyjątkiem radioterapii paliatywnej prowadzonej w normalnej technice oszczędzającej narząd], terapia immunologiczna lub terapia cytokinami).
• Poważny zabieg chirurgiczny określony przez badacza w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego (dozwolona jest wcześniejsza biopsja diagnostyczna).
• Terapia ogólnoustrojowa lekami immunosupresyjnymi w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia; lub stosowania jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
• Tylko kohorta A i C: Nietolerancja lub poważne niepożądane zdarzenia niepożądane związane z układem odpornościowym (irAE), które były objawowe lub wymagały lub nadal wymagają ciągłej immunosupresji w stosunku do wcześniejszej terapii immunologicznego punktu kontrolnego.
• Kohorta B i D: wcześniejsza ekspozycja na jakikolwiek środek blokujący immunologiczny punkt kontrolny lub jakikolwiek inny środek immunomodulujący stosowany w terapii przeciwnowotworowej mCRC.
• Wcześniejsza choroba nowotworowa (inna niż docelowy nowotwór złośliwy, który ma być badany w tym badaniu) w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Osoby z rakiem szyjki macicy in situ w wywiadzie, powierzchownym lub nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego lub rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym in situ, wcześniej leczone z zamiarem wyleczenia, NIE są wykluczone. Pacjenci z innymi zlokalizowanymi nowotworami złośliwymi leczeni z zamiarem wyleczenia muszą zostać omówieni z głównym badaczem.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są wykluczeni. Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie (za pomocą operacji lub radioterapii) nie kwalifikują się, chyba że całkowicie wyzdrowiali po leczeniu, nie wykazali progresji przez co najmniej 2 miesiące i nie wymagają kontynuacji terapii sterydowej.
• Otrzymanie jakiegokolwiek przeszczepu narządu, w tym allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, ale z wyjątkiem przeszczepów, które nie wymagają immunosupresji (np. przeszczep rogówki, przeszczep włosów).
• Znaczące ostre lub przewlekłe infekcje, w tym między innymi: a) Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności; b) Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (dodatni antygen powierzchniowy HBV i przeciwciała rdzeniowe HBV z odruchem dodatnim na dodatni wynik badania DNA HBV lub sam dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi HBV z odruchem dodatnim na dodatni wynik badania DNA HBV lub dodatnie przeciwciała HCV z odruchem do dodatniego kwasu rybonukleinowego HCV [RNA]); c) Osobnicy z aktywną gruźlicą (historia narażenia lub historia pozytywnego testu na gruźlicę plus obecność objawów klinicznych, wyniki fizyczne lub radiologiczne).
• Czynna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po podaniu środka immunostymulującego: a) Osoby z cukrzycą typu I, bielactwem, łysieniem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagające leczenia immunosupresyjnego kwalifikują się; b) Osoby wymagające hormonalnej terapii zastępczej kortykosteroidami kwalifikują się, jeżeli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej iw dawkach =< 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki dziennie; c) Dopuszczalne jest podawanie steroidów w innych schorzeniach drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe (miejscowe, donosowe, do oka lub wziewne).
• Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień >= 3 według National Cancer Institute [NCI] — Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), jakakolwiek anafilaksja w wywiadzie lub niedawna (w ciągu ostatnich 5 miesięcy) niekontrolowana astma.
• Utrzymująca się toksyczność (z wyjątkiem łysienia i bielactwa) związana z wcześniejszą terapią onkologiczną stopnia > 1 wg NCI-CTCAE v4.03, jednak stopień neuropatii czuciowej =< 2 jest dopuszczalny.
• Klinicznie istotna choroba układu sercowo-naczyniowego/mózgowego, taka jak: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa klasyfikacji New York Heart Association > II) lub poważne zaburzenia rytmu serca.
• Klinicznie istotne choroby (np. nieswoiste zapalenie jelit) i/lub niekontrolowane stany medyczne, które w opinii Badacza mogą upośledzać tolerancję lub zdolność uczestnika do udziału w badaniu.
• Podanie szczepionki w ciągu 4 tygodni od podania M7824. Szczepienie żywymi szczepionkami podczas próby jest zabronione. Dozwolone jest podawanie inaktywowanych szczepionek (np. inaktywowanych szczepionek przeciw grypie).
• Kohorta D: rak otrzewnej.