M7824 hos pasienter med metastatisk tykktarmskreft eller med avanserte solide svulster med mikrosatellitt-ustabilitet

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i tykktarmen eller rektum som er metastatisk eller ikke-opererbart (kohorter A,B); histologisk eller cytologisk bekreftet karsinom som ikke har sin opprinnelse i tykktarmen eller rektum (kohort C); eller histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen etter reseksjon av primærtumoren og metastatisk sykdom, etter fullføring av standard-of-care perioperativ terapi etter den behandlende leverandørens skjønn (kohort D).
• Bekreftelse av: a) Kohort A: mikrosatellitt-ustabilitet ved kolorektal kreft (CRC); b) Kohort B: CMS4 CRC-klassifisering på primærtumor før behandling; c) Kohort C: mikrosatellitt-ustabilitet i ikke-CRC solid tumor; d. Kohort D: mikrosatellittstabilitet.
• Evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Dokumentert progresjon til tidligere behandlinger (kohorter A, B og C): a) Kohort A: Sykdomsprogresjon etter tidligere immunkontrollpunktblokkadeterapi; b) Kohort B: Progresjon eller intoleranse mot minst 2 tidligere linjer med standardbehandling for inoperabel eller metastatisk CRC; c) Kohort C: Sykdomsprogresjon etter tidligere immunkontrollpunktblokkadeterapi.
• Tilgjengelig primært tumorvev for CMS4-biomarkørvurdering.
• Forventet levealder >= 12 uker vurdert av behandlende lege.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v) 1.1(kohorter A, B og C). For kohort B må målbare lesjoner identifiseres bortsett fra den bestrålte tumorlesjonen. Pasienter i kohort D må ikke ha bevis for radiografisk tydelig sykdom på tidspunktet for studiestart.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (i fravær av blodoverføring).
• Lymfocyttantall >= 0,5 x 10^9/L (i fravær av blodoverføring).
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (i fravær av blodoverføring).
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (i fravær av blodoverføring).
• Totalt bilirubinnivå =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN).
• Et aspartat aminotransferase (AST) nivå =< 2,5 x ULN, og et alanin aminotransferase (ALT) nivå =< 2,5 x ULN. Hvis levermetastaser er tilstede, er det akseptabelt for ASAT-nivå =< 5,0 x ULN, og et ALAT-nivå =< 5,0 x ULN.
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5.
• En estimert kreatininclearance > 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen eller mål for kreatininclearance fra 24-timers urinsamling.
• Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner dersom det er risiko for unnfangelse. Svært effektiv prevensjon må brukes 30 dager før første prøveadministrering, så lenge prøvebehandlingen varer, og minst i 4 måneder etter avsluttet prøvebehandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør behandlende lege informeres umiddelbart.
• Evne til å tolerere mottak av strålebehandling til en metastase som ikke grenser til en normal dosebegrensende struktur, etter den behandlende stråleonkologen (kohort B).
• Tilstedeværelse av påviselig ctDNA etter fullføring av R0-reseksjon med eller uten perioperativ terapi, med bekreftelse av somatiske mutasjoner i den resekerte svulsten (kun kohort D).
• Fullføring av all standard-of-care adjuvant terapi (kohort D).

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig behandling med ikke-tillatte legemidler og andre intervensjoner.
• Antikreftbehandling innen 14 dager før oppstart av prøvebehandling (f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling [med unntak av palliativ strålebehandling gitt i en normal organsparende teknikk], immunterapi eller cytokinterapi).
• Større kirurgi som bestemt av utrederen innen 28 dager før start av prøvebehandling (forutgående diagnostisk biopsi er tillatt).
• Systemisk terapi med immunsuppressive midler innen 7 dager før behandlingsstart; eller bruk av et hvilket som helst forsøkslegemiddel innen 28 dager før oppstart av prøvebehandling.
• Kun kohort A og C: Intoleranse eller alvorlige uønskede immunrelaterte bivirkninger (irAE) som var symptomatiske eller påkrevde eller fortsetter å kreve pågående immunsuppresjon til tidligere immunkontrollpunktbehandling.
• Kohort B og D: tidligere eksponering for et hvilket som helst immunkontrollpunktblokkademiddel eller et annet immunmodulerende middel som brukes til antineoplastisk terapi for mCRC.
• Tidligere malign sykdom (annet enn målmaligniteten som skal undersøkes i denne studien) innen 3 år før studiebehandlingsstart. Personer med en historie med cervical carcinoma in situ, overfladisk eller ikke-invasiv blærekreft, eller basalcelle- eller plateepitelkarsinom in situ, tidligere behandlet med kurativ hensikt, er IKKE ekskludert. Personer med andre lokaliserte maligniteter behandlet med kurativ hensikt må diskuteres med hovedetterforskeren.
• Personer med aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser er ekskludert. Personer med en historie med behandlede CNS-metastaser (ved kirurgi eller strålebehandling) er ikke kvalifisert med mindre de har kommet seg helt etter behandlingen, ikke har vist progresjon på minst 2 måneder og ikke trenger fortsatt steroidbehandling.
• Mottak av eventuell organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon, men med unntak av transplantasjoner som ikke krever immunsuppresjon (f.eks. hornhinnetransplantasjon, hårtransplantasjon).
• Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner inkludert blant annet: a) Kjent historie med testing av positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom; b) Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (HBV overflateantigenpositivt og HBV kjerneantistoff positivt med refleks til positivt HBV DNA eller HBV kjerneantistoff positivt alene med refleks til positivt HBV DNA eller positivt HCV antistoff med refleks til positiv HCV-ribonukleinsyre [RNA]); c) Personer med aktiv tuberkulose (historie med eksponering eller historie med positiv tuberkulosetest pluss tilstedeværelse av kliniske symptomer, fysiske eller radiografiske funn).
• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når de får et immunstimulerende middel: a) Personer med type I diabetes, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling, er kvalifisert; b) Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser =< 10 mg prednison eller tilsvarende per dag; c) Administrering av steroider for andre tilstander via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalasjon) er akseptabel.
• Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (grad >= 3 National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), enhver historie med anafylaksi eller nylig (innen 5 måneder) historie med ukontrollert astma.
• Vedvarende toksisitet (unntatt alopecia og vitiligo) relatert til tidligere onkologisk terapi grad > 1 NCI-CTCAE v4.03, men sensorisk nevropati grad =< 2 er akseptabelt.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær/cerebrovaskulær sykdom som følger: cerebral vaskulær ulykke / hjerneslag (< 6 måneder før registrering), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification class > II) eller alvorlig hjertearytmi.
• Klinisk relevante sykdommer (for eksempel inflammatorisk tarmsykdom) og/eller ukontrollerte medisinske tilstander, som etter etterforskerens oppfatning kan svekke forsøkspersonens toleranse eller evne til å delta i forsøket.
• Vaksineadministrasjon innen 4 uker etter administrering av M7824. Vaksinasjon med levende vaksiner under utprøving er forbudt. Administrering av inaktiverte vaksiner er tillatt (for eksempel inaktiverte influensavaksiner).
• Kohort D: peritoneal karsinomatose.