M7824 用于转移性结直肠癌或微卫星不稳定的晚期实体瘤患者

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的结肠或直肠腺癌（队列 A、B）；经组织学或细胞学证实的癌并非起源于结肠或直肠（C 组）；原发肿瘤和转移性疾病切除后经组织学或细胞学证实的结肠或直肠腺癌，并根据治疗提供者的判断完成围手术期护理标准治疗（队列 D）。
• 确认：a) 队列 A：结直肠癌 (CRC) 中的微卫星不稳定性； b) 队列 B：治疗前原发性肿瘤的 CMS4 CRC 分类； c) 队列 C：非 CRC 实体瘤中的微卫星不稳定性； d. 队列 D：微卫星稳定性。
• 提供书面知情同意的能力。
• 先前治疗的记录进展（队列 A、B 和 C）：a) 队列 A：先前免疫检查点阻断治疗后的疾病进展； b) 队列 B：对不可切除或转移性 CRC 的至少 2 种既往标准疗法的进展或不耐受； c) 队列 C：先前免疫检查点阻断治疗后的疾病进展。
• 可用于 CMS4 生物标志物评估的原发性肿瘤组织。
• 治疗医师判断的预期寿命 >= 12 周。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v) 1.1（队列 A、B 和 C）可测量的疾病。 对于群组 B，除了受照射的肿瘤病灶外，还必须识别可测量的病灶。 队列 D 中的患者在进入研究时必须没有影像学上明显疾病的证据。
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L（在没有输血的情况下）。
• 淋巴细胞计数 >= 0.5 x 10^9/L（在没有输血的情况下）。
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L（在没有输血的情况下）。
• 血红蛋白 (Hgb) >= 9 g/dL（在没有输血的情况下）。
• 总胆红素水平 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)。
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 水平 =< 2.5 x ULN，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平 =< 2.5 x ULN。 如果存在肝转移，则 AST 水平 =< 5.0 x ULN 和 ALT 水平 =< 5.0 x ULN 是可以接受的。
• 国际标准化比值 (INR) < 1.5。
• 根据 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 > 30 mL/min 或通过 24 小时尿液收集测量肌酐清除率。
• 如果存在受孕风险，则对男性和女性受试者均进行高效避孕。 必须在首次试验给药前 30 天、试验治疗期间以及停止试验治疗后至少 4 个月内使用高效避孕药。 如果女性在她或她的伴侣参加该试验时怀孕或怀疑自己怀孕，应立即通知治疗医生。
• 根据治疗放射肿瘤学家（队列 B）的判断，能够耐受对不邻近正常剂量限制结构的转移瘤进行放疗。
• 在有或没有围手术期治疗的情况下完成 R0 切除后可检测到 ctDNA 的存在，并确认切除肿瘤中的体细胞突变（仅限队列 D）。
• 完成所有标准护理辅助治疗（队列 D）。

排除标准：

• 同时使用未经许可的药物和其他干预措施进行治疗。
• 在试验治疗开始前 14 天内接受过抗癌治疗（例如，细胞减灭治疗、放疗 [以正常器官保留技术实施的姑息性放疗除外]、免疫治疗或细胞因子治疗）。
• 研究者在试验治疗开始前 28 天内确定的大手术（允许事先进行诊断性活检）。
• 治疗开始前 7 天内使用免疫抑制剂进行全身治疗；或在试验治疗开始前 28 天内使用任何研究药物。
• 仅队列 A 和 C：不耐受或严重不良免疫相关不良事件（irAEs）是有症状的或需要或继续需要对先前的免疫检查点治疗进行持续的免疫抑制。
• 队列 B 和 D：之前接触过任何免疫检查点阻断剂或任何其他用于 mCRC 抗肿瘤治疗的免疫调节剂。
• 研究治疗开始前 3 年内既往恶性疾病（本试验要研究的目标恶性肿瘤除外）。 不排除具有原位宫颈癌、浅表性或非浸润性膀胱癌或原位基底细胞癌或鳞状细胞癌病史且先前以治愈为目的进行过治疗的受试者。 需要与主要研究者讨论以治愈为目的治疗的患有其他局部恶性肿瘤的受试者。
• 具有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移的受试者被排除在外。 有中枢神经系统转移治疗史（通过手术或放疗）的受试者不符合条件，除非他们已经从治疗中完全康复，证明至少 2 个月没有进展，并且不需要继续类固醇治疗。
• 任何器官移植的收据，包括同种异体干细胞移植，但不需要免疫抑制的移植除外（例如，角膜移植、毛发移植）。
• 严重的急性或慢性感染包括： a) 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性检测史或已知的获得性免疫缺陷综合征； b)乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（HBV表面抗原阳性和HBV核心抗体阳性伴HBV DNA阳性反射或HBV核心抗体单独阳性伴HBV DNA阳性反射或HCV抗体阳性伴反射阳性 HCV 核糖核酸 [RNA]）； c) 患有活动性结核病的受试者（暴露史或结核病试验阳性史加上临床症状、身体或放射学发现）。
• 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病： a) 患有 I 型糖尿病、白斑、脱发、牛皮癣、甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进且不需要免疫抑制治疗的受试者符合条件； b) 如果类固醇仅用于激素替代目的且剂量 =< 10 mg 泼尼松或等效剂量，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者是合格的； c) 对于其他病症，通过已知导致最小全身暴露的途径（局部、鼻内、眼内或吸入）给予类固醇是可接受的。
• 已知对单克隆抗体的严重超敏反应（级别 >= 3 国家癌症研究所 [NCI]-不良事件通用术语标准 [CTCAE] v4.03）、任何过敏反应史或近期（5 个月内）未控制的哮喘病史。
• 与既往肿瘤治疗等级 > 1 NCI-CTCAE v4.03 相关的持久性毒性（脱发和白斑除外），但是，感觉神经病变等级 =< 2 是可以接受的。
• 具有临床意义的心脑血管疾病如下：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类等级 > II） ，或严重的心律失常。
• 临床相关疾病（例如，炎症性肠病）和/或不受控制的医疗状况，研究者认为这些疾病可能会损害受试者的耐受性或参与试验的能力。
• M7824 给药后 4 周内接种疫苗。 禁止在试用期间接种活疫苗。 允许使用灭活疫苗（例如灭活流感疫苗）。
• 队列 D：腹膜癌病。