M7824 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico o con tumores sólidos avanzados con inestabilidad de microsatélites

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente que es metastásico o irresecable (cohortes A, B); carcinoma confirmado histológica o citológicamente que no se origina en el colon o el recto (cohorte C); o adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente después de la resección del tumor primario y la enfermedad metastásica, luego de completar la terapia perioperatoria estándar de atención a discreción del proveedor tratante (cohorte D).
• Confirmación de: a) Cohorte A: inestabilidad de microsatélites en cáncer colorrectal (CCR); b) Cohorte B: clasificación CMS4 CRC en tumor primario previo al tratamiento; c) Cohorte C: inestabilidad de microsatélites en tumor sólido sin CCR; d. Cohorte D: estabilidad de microsatélites.
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Progresión documentada a terapias previas (cohortes A, B y C): a) Cohorte A: progresión de la enfermedad después de una terapia previa de bloqueo del punto de control inmunitario; b) Cohorte B: Progresión o intolerancia a al menos 2 líneas previas de terapia estándar para CCR no resecable o metastásico; c) Cohorte C: progresión de la enfermedad después de una terapia previa de bloqueo del punto de control inmunitario.
• Tejido tumoral primario disponible para evaluación de biomarcadores CMS4.
• Esperanza de vida >= 12 semanas a juicio del médico tratante.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1 (Cohortes A, B y C). Para la cohorte B, las lesiones medibles deben identificarse aparte de la lesión tumoral irradiada. Los pacientes de la cohorte D no deben tener evidencia de enfermedad radiográficamente evidente al momento de ingresar al estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (en ausencia de transfusión de sangre).
• Recuento de linfocitos >= 0,5 x 10^9/L (en ausencia de transfusión de sangre).
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (en ausencia de transfusión de sangre).
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (en ausencia de transfusión de sangre).
• Nivel de bilirrubina total = < 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN).
• Un nivel de aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN y un nivel de alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN. Si hay metástasis hepáticas, entonces es aceptable un nivel de AST = < 5,0 x ULN y un nivel de ALT = < 5,0 x ULN.
• Razón internacional normalizada (INR) < 1,5.
• Un aclaramiento de creatinina estimado > 30 ml/min de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault o medir el aclaramiento de creatinina a partir de la recolección de orina de 24 horas.
• Anticoncepción altamente efectiva tanto para hombres como para mujeres si existe riesgo de concepción. Se debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo 30 días antes de la primera administración de prueba, durante la duración del tratamiento de prueba y al menos durante 4 meses después de suspender el tratamiento de prueba. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este ensayo, se debe informar de inmediato al médico tratante.
• Capacidad para tolerar la recepción de radioterapia en una metástasis no adyacente a una estructura limitante de dosis normal, a discreción del oncólogo de radiación tratante (cohorte B).
• Presencia de ctDNA detectable luego de completar la resección R0 con o sin terapia perioperatoria, con confirmación de mutaciones somáticas en el tumor resecado (cohorte D solamente).
• Finalización de toda la terapia adyuvante estándar de atención (cohorte D).

Criterio de exclusión:

• Tratamiento concurrente con medicamentos no permitidos y otras intervenciones.
• Tratamiento contra el cáncer dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba (p. ej., terapia citorreductora, radioterapia [con la excepción de la radioterapia paliativa administrada con una técnica normal de conservación de órganos], inmunoterapia o terapia con citoquinas).
• Cirugía mayor según lo determine el investigador dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba (se permite una biopsia diagnóstica previa).
• terapia sistémica con agentes inmunosupresores dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento; o el uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
• Cohorte A y C únicamente: intolerancia o eventos adversos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario (irAE) que fueron sintomáticos o requirieron o continúan requiriendo inmunosupresión continua a la terapia de punto de control inmunitario anterior.
• Cohorte B y D: exposición previa a cualquier agente de bloqueo del punto de control inmunitario o cualquier otro agente inmunomodulador utilizado para la terapia antineoplásica para mCRC.
• Enfermedad maligna previa (que no sea la neoplasia maligna objetivo que se investigará en este ensayo) dentro de los 3 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio. NO se excluyen sujetos con antecedentes de carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial o no invasivo, o carcinoma de células basales o de células escamosas in situ, previamente tratados con intención curativa. Los sujetos con otras neoplasias malignas localizadas tratadas con intención curativa deben discutirse con el investigador principal.
• Se excluyen los sujetos con metástasis activas del sistema nervioso central (SNC). Los sujetos con antecedentes de metástasis del SNC tratadas (mediante cirugía o radioterapia) no son elegibles a menos que se hayan recuperado completamente del tratamiento, no hayan demostrado progresión durante al menos 2 meses y no requieran terapia continua con esteroides.
• Recepción de cualquier trasplante de órgano, incluido el trasplante alogénico de células madre, pero con la excepción de los trasplantes que no requieren inmunosupresión (por ejemplo, trasplante de córnea, trasplante de cabello).
• Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras: a) Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido; b) Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (antígeno de superficie del VHB positivo y anticuerpo del núcleo del VHB positivo con reflejo a ADN del VHB positivo o anticuerpo del núcleo del VHB positivo solo con reflejo al ADN del VHB positivo o anticuerpo del VHC positivo con reflejo al ácido ribonucleico [ARN] del VHC positivo); c) Sujetos con tuberculosis activa (antecedentes de exposición o antecedentes de prueba de tuberculosis positiva más presencia de síntomas clínicos, hallazgos físicos o radiográficos).
• Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador: a) Son elegibles los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, alopecia, psoriasis, enfermedad hipo o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor; b) Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis = < 10 mg de prednisona o equivalente por día; c) Es aceptable la administración de esteroides para otras afecciones a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (grado >= 3 National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), antecedentes de anafilaxia o antecedentes recientes (en los últimos 5 meses) de asma no controlada.
• Toxicidad persistente (excepto alopecia y vitiligo) relacionada con terapia oncológica previa grado > 1 NCI-CTCAE v4.03, sin embargo, neuropatía sensorial grado = < 2 es aceptable.
• Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa de la siguiente manera: accidente vascular cerebral/ictus (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association > II) , o arritmia cardíaca grave.
• Enfermedades clínicamente relevantes (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal) y/o condiciones médicas no controladas que, en opinión del Investigador, podrían afectar la tolerancia o la capacidad del sujeto para participar en el ensayo.
• Administración de la vacuna dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de M7824. Está prohibida la vacunación con vacunas vivas durante el ensayo. Se permite la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, vacunas antigripales inactivadas).
• Cohorte D: carcinomatosis peritoneal.