M7824 potilailla, joilla on metastasoitunut kolorektaalinen syöpä tai edenneet kiinteät kasvaimet ja mikrosatelliitin epävakaus

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paksu- tai peräsuolen adenokarsinooma, joka on metastaattinen tai ei-leikkaus (kohortit A, B); histologisesti tai sytologisesti vahvistettu karsinooma, joka ei ole peräisin paksusuolesta tai peräsuolesta (kohortti C); tai histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paksusuolen tai peräsuolen adenokarsinooma primaarisen kasvaimen ja metastaattisen taudin resektion jälkeen, normaalin hoidon perioperatiivisen hoidon päätyttyä hoitavan palveluntarjoajan harkinnan mukaan (kohortti D).
• Vahvistus: a) Kohortti A: mikrosatelliittien epävakaus kolorektaalisyövässä (CRC); b) Kohortti B: CMS4 CRC -luokitus esikäsittelyä edeltävälle primaariselle kasvaimelle; c) Kohortti C: mikrosatelliitin epästabiilisuus ei-CRC-kiinteässä kasvaimessa; d. Kohortti D: mikrosatelliitin vakaus.
• Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
• Dokumentoitu eteneminen aikaisempiin hoitoihin (kohortit A, B ja C): a) Kohortti A: Taudin eteneminen aikaisemman immuunitarkistuspisteen salpaushoidon jälkeen; b) Kohortti B: Leikkauskelvottoman tai metastaattisen CRC:n eteneminen tai intoleranssi vähintään 2 aikaisempaan standardihoitolinjaan; c) Kohortti C: Taudin eteneminen aikaisemman immuunitarkistuspisteen salpaushoidon jälkeen.
• Saatavilla primaarinen kasvainkudos CMS4-biomarkkerin arviointia varten.
• Elinajanodote >= 12 viikkoa hoitavan lääkärin arvioiden mukaan.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
• Mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version (v) 1.1 (kohortit A, B ja C) mukaan. Kohortissa B mitattavat leesiot on tunnistettava säteilytetyn kasvainleesion lisäksi. D-kohortin potilailla ei saa olla merkkejä röntgensairaudesta tutkimukseen tullessa.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (ilman verensiirtoa).
• Lymfosyyttien määrä >= 0,5 x 10^9/l (ilman verensiirtoa).
• Verihiutaleiden määrä >= 100 x 10^9/l (ilman verensiirtoa).
• Hemoglobiini (Hgb) >= 9 g/dl (ilman verensiirtoa).
• Kokonaisbilirubiinitaso = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
• Aspartaattiaminotransferaasin (AST) taso = < 2,5 x ULN ja alaniiniaminotransferaasin (ALT) taso = < 2,5 x ULN. Jos maksametastaaseja esiintyy, se on hyväksyttävä, jos AST-taso on < 5,0 x ULN ja ALT-taso = < 5,0 x ULN.
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5.
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan tai se on kreatiniinipuhdistuman mitta 24 tunnin virtsankeräyksestä.
• Erittäin tehokas ehkäisy sekä miehille että naisille, jos hedelmöittymisriski on olemassa. Erittäin tehokasta ehkäisyä on käytettävä 30 päivää ennen ensimmäistä koeantoa, koehoidon ajan ja vähintään 4 kuukautta koehoidon lopettamisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, siitä on ilmoitettava välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kyky sietää sädehoidon saamista metastaaseihin, jotka eivät ole normaalin annosta rajoittavan rakenteen vieressä, hoitavan säteilyonkologin harkinnan mukaan (kohortti B).
• Havaittavan ctDNA:n läsnäolo sen jälkeen, kun R0-resektio on saatu päätökseen perioperatiivisella hoidolla tai ilman sitä, ja somaattisten mutaatioiden varmistus leikatussa kasvaimessa (vain kohortti D).
• Kaiken standardinmukaisen adjuvanttihoidon loppuun saattaminen (kohortti D).

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikainen hoito kiellettyjen lääkkeiden kanssa ja muut toimenpiteet.
• Syöpähoito 14 päivän sisällä ennen koehoidon aloittamista (esim. sytoreduktiivinen hoito, sädehoito [lukuun ottamatta palliatiivista sädehoitoa, joka annetaan normaalilla elintä säästävällä tekniikalla], immuunihoito tai sytokiinihoito).
• Suuri leikkaus, jonka tutkija päättää 28 päivän sisällä ennen koehoidon aloittamista (aiempi diagnostinen biopsia on sallittu).
• Systeeminen hoito immunosuppressiivisilla aineilla 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista; tai minkä tahansa tutkimuslääkkeen käyttäminen 28 päivän sisällä ennen koehoidon aloittamista.
• Vain kohortti A ja C: Suvaitsemattomuus tai vakavat haitalliset immuunipuolustukseen liittyvät haittatapahtumat (irAE), jotka olivat oireellisia tai vaativat tai vaativat edelleen jatkuvaa immunosuppressiota aikaisempaan immuunitarkastuspistehoitoon.
• Kohortti B ja D: aiempi altistuminen mille tahansa immuunitarkastuspisteen salpausaineelle tai mille tahansa muulle immunomodulaattorille, jota käytetään mCRC:n antineoplastisessa hoidossa.
• Aiempi pahanlaatuinen sairaus (muu kuin tässä tutkimuksessa tutkittava kohdemaligniteetti) kolmen vuoden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaita, joilla on ollut kohdunkaulan karsinooma in situ, pinnallinen tai ei-invasiivinen virtsarakon syöpä tai tyvisolu- tai okasolusyöpä in situ ja jotka on aiemmin hoidettu parantavalla tarkoituksella, EI suljeta pois. Koehenkilöistä, joilla on muita paikallisia pahanlaatuisia kasvaimia ja joita hoidetaan parantavalla tarkoituksella, on keskusteltava päätutkijan kanssa.
• Potilaat, joilla on aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, eivät sisälly. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä (leikkauksella tai sädehoidolla), eivät ole kelvollisia, elleivät he ole täysin toipuneet hoidosta, elleivät he ole osoittaneet etenemistä vähintään 2 kuukauteen eivätkä he tarvitse jatkuvaa steroidihoitoa.
• Kaikkien elinsiirtojen vastaanottaminen, mukaan lukien allogeeniset kantasolusiirrot, lukuun ottamatta siirtoja, jotka eivät vaadi immunosuppressiota (esim. sarveiskalvonsiirto, hiustensiirto).
• Merkittävät akuutit tai krooniset infektiot, mukaan lukien muun muassa: a) Aiemmat positiiviset testit ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta; b) Hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (HBV-pinta-antigeenipositiivinen ja HBV-ydinvasta-ainepositiivinen refleksipositiivisella HBV-DNA:lla tai HBV-ydinvasta-ainepositiivinen yksinään refleksin kanssa positiiviselle HBV-DNA:lle tai positiivinen HCV-vasta-aine refleksillä positiiviseksi HCV-ribonukleiinihapoksi [RNA]); c) Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (altistushistoria tai positiivinen tuberkuloositesti sekä kliiniset oireet, fyysiset tai röntgenlöydökset).
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua, kun saa immunostimuloivaa ainetta: a) Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, hiustenlähtö, psoriaasi, hypo- tai hypertyroidisairaus, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia; b) Potilaat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelvollisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa ja annoksina = < 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä; c) Steroidien antaminen muihin sairauksiin reitillä, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen (paikallinen, intranasaalinen, silmänsisäinen tai inhalaatio), on hyväksyttävää.
• Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (aste >= 3 National Cancer Institute [NCI] - Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), mikä tahansa aiempi anafylaksia tai viimeaikainen (5 kuukauden sisällä) hallitsematon astma.
• Jatkuva toksisuus (paitsi hiustenlähtö ja vitiligo), joka liittyy aikaisempaan onkologiseen hoitoon, luokka > 1 NCI-CTCAE v4.03, mutta sensorisen neuropatian aste = < 2 on hyväksyttävä.
• Kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen/aivoverisuonisairaus seuraavasti: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokitusluokka > II) tai vakava sydämen rytmihäiriö.
• Kliinisesti merkitykselliset sairaudet (esim. tulehduksellinen suolistosairaus) ja/tai hallitsemattomat sairaudet, jotka tutkijan näkemyksen mukaan voivat heikentää potilaan sietokykyä tai kykyä osallistua tutkimukseen.
• Rokotteen antaminen 4 viikon sisällä M7824:n antamisesta. Rokottaminen elävillä rokotteilla kokeen aikana on kielletty. Inaktivoitujen rokotteiden antaminen on sallittua (esimerkiksi inaktivoidut influenssarokotteet).
• Kohortti D: peritoneaalinen karsinomatoosi.