M7824 in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico o con tumori solidi avanzati con instabilità dei microsatelliti

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma del colon o del retto confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico o non resecabile (coorti A, B); carcinoma confermato istologicamente o citologicamente non originario del colon o del retto (coorte C); o adenocarcinoma del colon o del retto confermato istologicamente o citologicamente dopo resezione del tumore primario e malattia metastatica, dopo il completamento della terapia perioperatoria standard a discrezione del medico curante (coorte D).
• Conferma di: a) Coorte A: instabilità dei microsatelliti nel carcinoma colorettale (CRC); b) Coorte B: classificazione CMS4 CRC sul tumore primario pretrattamento; c) Coorte C: instabilità dei microsatelliti nel tumore solido non CRC; D. Coorte D: stabilità dei microsatelliti.
• Capacità di fornire il consenso informato scritto.
• Progressione documentata verso terapie precedenti (Coorti A, B e C): a) Coorte A: progressione della malattia in seguito a precedente terapia di blocco del checkpoint immunitario; b) Coorte B: progressione o intolleranza ad almeno 2 precedenti linee di terapia standard per CRC non resecabile o metastatico; c) Coorte C: progressione della malattia in seguito a precedente terapia di blocco del checkpoint immunitario.
• Tessuto tumorale primario disponibile per la valutazione del biomarcatore CMS4.
• Aspettativa di vita >= 12 settimane secondo il giudizio del medico curante.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 (coorti A, B e C). Per la coorte B, le lesioni misurabili devono essere identificate oltre alla lesione tumorale irradiata. I pazienti nella coorte D non devono avere evidenza di malattia radiograficamente evidente al momento dell'ingresso nello studio.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (in assenza di trasfusioni di sangue).
• Conta dei linfociti >= 0,5 x 10^9/L (in assenza di trasfusioni di sangue).
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (in assenza di trasfusioni di sangue).
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (in assenza di trasfusioni di sangue).
• Livello di bilirubina totale = < 1,5 x il limite superiore della norma (ULN).
• Un livello di aspartato aminotransferasi (AST) = < 2,5 x ULN e un livello di alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x ULN. Se sono presenti metastasi epatiche, allora è accettabile per un livello di AST = < 5,0 x ULN e un livello di ALT = < 5,0 x ULN.
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5.
• Una clearance della creatinina stimata > 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o essere misurata per la clearance della creatinina dalla raccolta delle urine delle 24 ore.
• Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento. La contraccezione altamente efficace deve essere utilizzata 30 giorni prima della prima somministrazione di prova, per la durata del trattamento di prova e almeno per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento di prova. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, il medico curante deve essere informato immediatamente.
• Capacità di tollerare la ricezione della radioterapia a una metastasi non adiacente a una normale struttura dose-limitante, a discrezione del radioterapista curante (coorte B).
• Presenza di ctDNA rilevabile dopo il completamento della resezione R0 con o senza terapia perioperatoria, con conferma di mutazioni somatiche nel tumore resecato (solo coorte D).
• Completamento di tutte le terapie adiuvanti standard (coorte D).

Criteri di esclusione:

• Trattamento concomitante con farmaci non consentiti e altri interventi.
• Trattamento antitumorale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (ad esempio, terapia citoriduttiva, radioterapia [ad eccezione della radioterapia palliativa erogata con una normale tecnica di risparmio di organi], terapia immunitaria o terapia con citochine).
• Intervento chirurgico maggiore determinato dallo sperimentatore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (è consentita una biopsia diagnostica preventiva).
• Terapia sistemica con agenti immunosoppressori entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento; o l'uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.
• Solo coorte A e C: intolleranza o gravi eventi avversi immuno-correlati avversi (irAE) che erano sintomatici o richiesti o continuano a richiedere immunosoppressione in corso alla precedente terapia del checkpoint immunitario.
• Coorte B e D: precedente esposizione a qualsiasi agente di blocco del checkpoint immunitario o qualsiasi altro agente immunomodulatore utilizzato per la terapia antineoplastica per mCRC.
• Pregressa malattia maligna (diversa dal tumore maligno target da indagare in questo studio) entro 3 anni prima dell'inizio del trattamento in studio. NON sono esclusi i soggetti con anamnesi di carcinoma cervicale in situ, carcinoma vescicale superficiale o non invasivo, o carcinoma basocellulare o squamocellulare in situ, precedentemente trattati con intento curativo. I soggetti con altri tumori maligni localizzati trattati con intento curativo devono essere discussi con il ricercatore principale.
• Sono esclusi i soggetti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC). I soggetti con una storia di metastasi del SNC trattate (tramite intervento chirurgico o radioterapia) non sono ammissibili a meno che non si siano completamente ripresi dal trattamento, non abbiano dimostrato alcuna progressione per almeno 2 mesi e non richiedano il proseguimento della terapia steroidea.
• Ricezione di qualsiasi trapianto di organi, incluso il trapianto allogenico di cellule staminali, ma ad eccezione dei trapianti che non richiedono immunosoppressione (ad es. Trapianto di cornea, trapianto di capelli).
• Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra le altre: a) Anamnesi nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota; b) Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (antigene di superficie HBV positivo e anticorpi core HBV positivi con riflesso a DNA HBV positivo o anticorpi core HBV positivi da soli con riflesso a DNA HBV positivo o anticorpi HCV positivi con riflesso ad acido ribonucleico HCV positivo [RNA]); c) Soggetti con tubercolosi attiva (storia di esposizione o storia di test tubercolare positivo più presenza di sintomi clinici, risultati fisici o radiografici).
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante: a) Sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, alopecia, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo; b) Sono idonei i soggetti che necessitano di sostituzione ormonale con corticosteroidi se gli steroidi sono somministrati solo ai fini della sostituzione ormonale ea dosi =< 10 mg di prednisone o equivalente al giorno; c) La somministrazione di steroidi per altre condizioni attraverso una via nota per determinare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile.
• Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado >= 3 National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), qualsiasi storia di anafilassi o storia recente (entro 5 mesi) di asma non controllato.
• Tossicità persistente (eccetto alopecia e vitiligine) correlata al precedente grado di terapia oncologica > 1 NCI-CTCAE v4.03, tuttavia, il grado di neuropatia sensoriale =< 2 è accettabile.
• Malattie cardiovascolari/cerebrovascolari clinicamente significative come segue: incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association > II) , o grave aritmia cardiaca.
• Malattie clinicamente rilevanti (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale) e/o condizioni mediche non controllate che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
• Somministrazione del vaccino entro 4 settimane dalla somministrazione di M7824. La vaccinazione con vaccini vivi durante il processo è vietata. È consentita la somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad esempio vaccini influenzali inattivati).
• Coorte D: carcinomatosi peritoneale.