M7824 em pacientes com câncer colorretal metastático ou com tumores sólidos avançados com instabilidade de microssatélites

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma do cólon ou reto confirmado histológica ou citologicamente que é metastático ou irressecável (coortes A,B); carcinoma com confirmação histológica ou citológica não originário do cólon ou reto (coorte C); ou adenocarcinoma do cólon ou do reto confirmado histológica ou citologicamente após a ressecção do tumor primário e doença metastática, após a conclusão da terapia perioperatória padrão a critério do prestador de tratamento (coorte D).
• Confirmação de: a) Coorte A: instabilidade de microssatélites em câncer colorretal (CCR); b) Coorte B: classificação CMS4 CRC em tumor primário pré-tratamento; c) Coorte C: instabilidade de microssatélites em tumor sólido não CCR; d. Coorte D: estabilidade de microssatélites.
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito.
• Progressão documentada para terapias anteriores (Coortes A, B e C): a) Coorte A: Progressão da doença após terapia anterior de bloqueio de ponto de controle imunológico; b) Coorte B: Progressão ou intolerância a pelo menos 2 linhas anteriores de terapia padrão para CRC irressecável ou metastático; c) Coorte C: Progressão da doença após terapia prévia de bloqueio do ponto de controle imunológico.
• Tecido tumoral primário disponível para avaliação do biomarcador CMS4.
• Expectativa de vida >= 12 semanas, conforme avaliado pelo médico assistente.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Doença mensurável de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1(Coortes A, B e C). Para a coorte B, as lesões mensuráveis ​​devem ser identificadas além da lesão tumoral irradiada. Os pacientes da coorte D não devem ter nenhuma evidência de doença radiograficamente evidente no momento da entrada no estudo.
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1,5 x 10^9/L (na ausência de transfusão de sangue).
• Contagem de linfócitos >= 0,5 x 10^9/L (na ausência de transfusão de sangue).
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (na ausência de transfusão de sangue).
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (na ausência de transfusão de sangue).
• Nível de bilirrubina total =< 1,5 x o limite superior do normal (LSN).
• Um nível de aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 x LSN e um nível de alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN. Se houver metástases hepáticas, é aceitável para nível de AST =< 5,0 x LSN e um nível de ALT =< 5,0 x LSN.
• Razão normalizada internacional (INR) < 1,5.
• Uma depuração de creatinina estimada > 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault ou medida para depuração de creatinina da coleta de urina de 24 horas.
• Contracepção altamente eficaz para homens e mulheres, se houver risco de concepção. A contracepção altamente eficaz deve ser usada 30 dias antes da primeira administração do estudo, durante o tratamento do estudo e, pelo menos, por 4 meses após a interrupção do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, o médico assistente deve ser informado imediatamente.
• Capacidade de tolerar o recebimento de radioterapia para uma metástase não adjacente a uma estrutura limitante de dose normal, a critério do oncologista responsável pelo tratamento (coorte B).
• Presença de ctDNA detectável após a conclusão da ressecção R0 com ou sem terapia perioperatória, com confirmação de mutações somáticas no tumor ressecado (somente coorte D).
• Conclusão de toda a terapia adjuvante padrão de atendimento (coorte D).

Critério de exclusão:

• Tratamento concomitante com drogas não permitidas e outras intervenções.
• Tratamento anticâncer dentro de 14 dias antes do início do tratamento experimental (por exemplo, terapia citorredutora, radioterapia [com exceção da radioterapia paliativa administrada em uma técnica normal de preservação de órgãos], terapia imunológica ou terapia com citocinas).
• Cirurgia de grande porte conforme determinado pelo investigador dentro de 28 dias antes do início do tratamento experimental (biópsia diagnóstica prévia é permitida).
• Terapia sistêmica com agentes imunossupressores até 7 dias antes do início do tratamento; ou uso de qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento experimental.
• Coorte A e C apenas: Intolerância ou eventos adversos graves relacionados ao sistema imunológico (irAEs) que eram sintomáticos ou necessários ou continuam a exigir imunossupressão contínua à terapia de ponto de controle imunológico anterior.
• Coorte B e D: exposição prévia a qualquer agente bloqueador de checkpoint imunológico ou qualquer outro agente imunomodulador usado para terapia antineoplásica para mCRC.
• Doença maligna anterior (além da malignidade alvo a ser investigada neste estudo) dentro de 3 anos antes do início do tratamento do estudo. Indivíduos com histórico de carcinoma cervical in situ, câncer de bexiga superficial ou não invasivo, ou carcinoma basocelular ou espinocelular in situ, previamente tratados com intenção curativa NÃO são excluídos. Indivíduos com outras malignidades localizadas tratados com intenção curativa precisam ser discutidos com o investigador principal.
• Indivíduos com metástases ativas no sistema nervoso central (SNC) são excluídos. Indivíduos com histórico de metástases do SNC tratadas (por cirurgia ou radioterapia) não são elegíveis, a menos que tenham se recuperado totalmente do tratamento, demonstrado ausência de progressão por pelo menos 2 meses e não necessitem de terapia contínua com esteroides.
• Recebimento de qualquer transplante de órgão, incluindo transplante alogênico de células-tronco, mas com exceção de transplantes que não requerem imunossupressão (por exemplo, transplante de córnea, transplante de cabelo).
• Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras: a) História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida; b) Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) (antígeno de superfície do HBV positivo e anticorpo nuclear do HBV positivo com reflexo para DNA de HBV positivo ou anticorpo nuclear de HBV positivo sozinho com reflexo para DNA de HBV positivo ou anticorpo de HCV positivo com reflexo para HCV ácido ribonucleico [RNA]); c) Indivíduos com tuberculose ativa (história de exposição ou história de teste de tuberculose positivo mais presença de sintomas clínicos, achados físicos ou radiográficos).
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante: a) Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, alopecia, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis; b) Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses = < 10 mg de prednisona ou equivalente por dia; c) A administração de esteróides para outras condições através de uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular ou inalação) é aceitável.
• Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais (grau >= 3 National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), qualquer história de anafilaxia ou história recente (dentro de 5 meses) de asma não controlada.
• Toxicidade persistente (exceto alopecia e vitiligo) relacionada à terapia oncológica anterior grau > 1 NCI-CTCAE v4.03, no entanto, grau de neuropatia sensorial = < 2 é aceitável.
• Doença cardiovascular/cerebrovascular clinicamente significativa como segue: acidente vascular cerebral/acidente vascular cerebral (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (Classificação da New York Heart Association > II) ou arritmia cardíaca grave.
• Doenças clinicamente relevantes (por exemplo, doença inflamatória intestinal) e/ou condições médicas não controladas que, na opinião do investigador, podem prejudicar a tolerância ou a capacidade do sujeito de participar do estudo.
• Administração da vacina dentro de 4 semanas após a administração de M7824. A vacinação com vacinas vivas durante o ensaio é proibida. A administração de vacinas inativadas é permitida (por exemplo, vacinas inativadas contra influenza).
• Coorte D: carcinomatose peritoneal.