M7824 у пациентов с метастатическим колоректальным раком или с прогрессирующими солидными опухолями с микросателлитной нестабильностью

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки, являющаяся метастатической или нерезектабельной (группы А, В); гистологически или цитологически подтвержденная карцинома, не происходящая из толстой или прямой кишки (группа С); или гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки после резекции первичной опухоли и метастатического заболевания, после завершения стандартной периоперационной терапии по усмотрению лечащего врача (группа D).
• Подтверждение: а) Когорта А: микросателлитная нестабильность при колоректальном раке (КРР); b) Когорта B: классификация CMS4 CRC по первичной опухоли до лечения; c) Когорта C: микросателлитная нестабильность в солидной опухоли, отличной от CRC; д. Когорта D: стабильность микросателлитов.
• Возможность дать письменное информированное согласие.
• Задокументированное прогрессирование предшествующей терапии (группы A, B и C): а) группа A: прогрессирование заболевания после предшествующей терапии блокады иммунных контрольных точек; b) Когорта B: Прогрессирование или непереносимость как минимум 2 предшествующих линий стандартной терапии нерезектабельного или метастатического КРР; c) Когорта C: прогрессирование заболевания после предшествующей терапии блокады иммунных контрольных точек.
• Доступная ткань первичной опухоли для оценки биомаркера CMS4.
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель по оценке лечащего врача.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1 (группы A, B и C). Для когорты B должны быть идентифицированы поддающиеся измерению поражения, кроме облученного опухолевого поражения. Пациенты в когорте D не должны иметь признаков рентгенологически очевидного заболевания на момент включения в исследование.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (при отсутствии переливания крови).
• Количество лимфоцитов >= 0,5 x 10^9/л (при отсутствии переливания крови).
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (при отсутствии переливания крови).
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл (при отсутствии переливания крови).
• Общий уровень билирубина = < 1,5 х верхней границы нормы (ВГН).
• Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) = < 2,5 х ВГН, а уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) = < 2,5 х ВГН. При наличии метастазов в печени допустим уровень АСТ = < 5,0 х ВГН, а уровень АЛТ = < 5,0 х ВГН.
• Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5.
• Расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин в соответствии с формулой Кокрофта-Голта или измерение клиренса креатинина из 24-часового сбора мочи.
• Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин, если существует риск зачатия. Высокоэффективные средства контрацепции необходимо использовать за 30 дней до первого пробного введения, на протяжении всего пробного лечения и по крайней мере в течение 4 месяцев после прекращения пробного лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, в то время как она или ее партнер участвуют в этом исследовании, следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Способность переносить получение лучевой терапии на метастазы, не примыкающие к нормальной дозолимитирующей структуре, на усмотрение лечащего онколога-радиолога (группа В).
• Наличие обнаруживаемой ctDNA после завершения резекции R0 с периоперационной терапией или без нее, с подтверждением соматических мутаций в удаленной опухоли (только когорта D).
• Завершение всей стандартной адъювантной терапии (группа D).

Критерий исключения:

• Параллельное лечение запрещенными препаратами и другие вмешательства.
• Противораковое лечение в течение 14 дней до начала пробного лечения (например, циторедуктивная терапия, лучевая терапия [за исключением паллиативной лучевой терапии, проводимой по обычной органосохраняющей методике], иммунная терапия или цитокиновая терапия).
• Обширное хирургическое вмешательство по решению исследователя в течение 28 дней до начала пробного лечения (допускается предварительная диагностическая биопсия).
• Системная терапия иммунодепрессантами в течение 7 дней до начала лечения; или использование любого исследуемого препарата в течение 28 дней до начала пробного лечения.
• Только когорта A и C: непереносимость или серьезные неблагоприятные иммунозависимые нежелательные явления (irAEs), которые были симптоматическими или требовали или продолжают требовать постоянной иммуносупрессии по сравнению с предыдущей терапией иммунологической контрольной точки.
• Когорта B и D: предшествующее воздействие любого агента, блокирующего иммунные контрольные точки, или любого другого иммуномодулирующего агента, используемого для противоопухолевой терапии мКРР.
• Злокачественное заболевание в анамнезе (кроме целевого злокачественного новообразования, которое будет исследоваться в этом исследовании) в течение 3 лет до начала исследуемого лечения. Субъекты с карциномой шейки матки in situ в анамнезе, поверхностным или неинвазивным раком мочевого пузыря, базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой in situ, которые ранее лечились с лечебной целью, НЕ исключаются. Субъекты с другими локализованными злокачественными новообразованиями, пролеченные с лечебной целью, должны быть обсуждены с главным исследователем.
• Субъекты с активными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) исключены. Субъекты с метастазами в ЦНС в анамнезе (с помощью операции или лучевой терапии) не подходят, если они полностью не восстановились после лечения, не продемонстрировали прогрессирования в течение как минимум 2 месяцев и не нуждаются в продолжении стероидной терапии.
• Получение любой трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток, но за исключением трансплантаций, не требующих иммуносупрессии (например, трансплантация роговицы, трансплантация волос).
• Серьезные острые или хронические инфекции, включая, среди прочего: a) известный анамнез положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита; b) Инфекция, вызванная вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) (положительный результат на поверхностный антиген HBV и положительный результат на ядерные антитела HBV с рефлексом на положительную ДНК HBV или положительный результат на ядерные антитела HBV в одиночку с рефлексом на положительный ДНК HBV или положительный результат на антитела к HCV с рефлексом к положительной рибонуклеиновой кислоте [РНК] ВГС); c) Субъекты с активным туберкулезом (в анамнезе контакт или положительный тест на туберкулез в анамнезе плюс наличие клинических симптомов, физические или рентгенологические данные).
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства: а) Подходят субъекты с диабетом I типа, витилиго, алопецией, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения; b) Субъекты, нуждающиеся в замещении гормонов кортикостероидами, подходят, если стероиды вводятся только с целью замещения гормонов и в дозах = < 10 мг преднизолона или его эквивалента в день; c) Допустимо введение стероидов при других состояниях путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).
• Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень >= 3 Национального института рака [NCI] — общие критерии терминологии нежелательных явлений [CTCAE] v4.03), анафилаксия в анамнезе или недавняя (в течение 5 месяцев) неконтролируемая астма в анамнезе.
• Сохраняющаяся токсичность (за исключением алопеции и витилиго), связанная с предшествующей онкологической терапией, степень > 1 по NCI-CTCAE v4.03, однако допустима сенсорная нейропатия со степенью < 2.
• Клинически значимые сердечно-сосудистые/цереброваскулярные заболевания, такие как: инсульт/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации > II) или серьезной сердечной аритмии.
• Клинически значимые заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника) и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, могут ухудшить переносимость субъекта или его способность участвовать в исследовании.
• Введение вакцины в течение 4 недель после введения M7824. Вакцинация живыми вакцинами во время испытаний запрещена. Допускается введение инактивированных вакцин (например, инактивированных гриппозных вакцин).
• Когорта D: карциноматоз брюшины.