M7824 hos patienter med metastatisk kolorektal cancer eller med avancerade solida tumörer med mikrosatellitinstabilitet

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen som är metastaserande eller icke-opererbart (kohorter A,B); histologiskt eller cytologiskt bekräftat karcinom som inte har sitt ursprung i tjocktarmen eller ändtarmen (kohort C); eller histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen efter resektion av den primära tumören och metastaserande sjukdom, efter avslutad standard-of-care perioperativ terapi efter bedömning av den behandlande läkaren (kohort D).
• Bekräftelse av: a) Kohort A: mikrosatellitinstabilitet vid kolorektal cancer (CRC); b) Kohort B: CMS4 CRC-klassificering på primärtumör för behandling; c) Kohort C: mikrosatellitinstabilitet i icke-CRC solid tumör; d. Kohort D: mikrosatellitstabilitet.
• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Dokumenterad progression till tidigare terapier (kohorter A, B och C): a) Kohort A: Sjukdomsprogression efter tidigare immunkontrollpunktsblockadbehandling; b) Kohort B: Progression eller intolerans mot minst 2 tidigare linjer av standardterapi för inoperabel eller metastaserad CRC; c) Kohort C: Sjukdomsprogression efter tidigare immunkontrollpunktsblockadbehandling.
• Tillgänglig primär tumörvävnad för CMS4-biomarkörbedömning.
• Förväntad livslängd >= 12 veckor enligt bedömning av behandlande läkare.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
• Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1 (Kohorter A, B och C). För kohort B måste mätbara lesioner identifieras förutom den bestrålade tumörlesionen. Patienter i kohort D får inte ha några tecken på radiografiskt tydlig sjukdom vid tidpunkten för studiestart.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (i frånvaro av blodtransfusion).
• Antal lymfocyter >= 0,5 x 10^9/L (i frånvaro av blodtransfusion).
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L (i frånvaro av blodtransfusion).
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (i frånvaro av blodtransfusion).
• Total bilirubinnivå =< 1,5 x den övre normalgränsen (ULN).
• En nivå av aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x ULN och en nivå av alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN. Om levermetastaser är närvarande, är det acceptabelt för ASAT-nivå =< 5,0 x ULN och en ALAT-nivå =< 5,0 x ULN.
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) < 1,5.
• En uppskattad kreatininclearance > 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel eller mät för kreatininclearance från 24-timmars urinuppsamling.
• Mycket effektiv preventivmedel för både manliga och kvinnliga försökspersoner om risk för befruktning föreligger. Mycket effektiv preventivmetod måste användas 30 dagar före den första prövningsadministreringen, under hela prövningsbehandlingen och minst 4 månader efter avslutad prövningsbehandling. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna prövning, ska den behandlande läkaren informeras omedelbart.
• Förmåga att tolerera mottagande av strålbehandling till en metastas som inte gränsar till en normal dosbegränsande struktur, efter bedömning av den behandlande strålningsonkologen (kohort B).
• Närvaro av detekterbart ctDNA efter avslutad R0-resektion med eller utan perioperativ terapi, med bekräftelse av somatiska mutationer i den resekerade tumören (endast kohort D).
• Slutförande av all standard-of-care adjuvant terapi (kohort D).

Exklusions kriterier:

• Samtidig behandling med otillåtna läkemedel och andra insatser.
• Anticancerbehandling inom 14 dagar före start av försöksbehandling (t.ex. cytoreduktiv terapi, strålbehandling [med undantag för palliativ strålbehandling som ges i en normal organsparande teknik], immunterapi eller cytokinterapi).
• Större operation som bestämts av utredaren inom 28 dagar före start av försöksbehandling (föregående diagnostisk biopsi är tillåten).
• Systemisk terapi med immunsuppressiva medel inom 7 dagar före behandlingsstart; eller användning av något prövningsläkemedel inom 28 dagar innan försöksbehandlingen påbörjas.
• Endast kohort A och C: Intolerans eller allvarliga negativa immunrelaterade biverkningar (irAEs) som var symtomatiska eller krävde eller fortsätter att kräva pågående immunsuppression mot tidigare immunkontrollpunktsbehandling.
• Kohort B och D: före exponering för något immunkontrollpunktblockadmedel eller något annat immunmodulerande medel som används för antineoplastisk terapi för mCRC.
• Tidigare malign sjukdom (annat än målmaligniteten som ska undersökas i denna studie) inom 3 år innan studiebehandlingen påbörjades. Patienter med en historia av livmoderhalscancer in situ, ytlig eller icke-invasiv blåscancer, eller basalcellscancer eller skivepitelcancer in situ, som tidigare behandlats med kurativ avsikt är INTE uteslutna. Ämnen med andra lokaliserade maligniteter som behandlas med kurativ avsikt måste diskuteras med huvudutredaren.
• Patienter med aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är uteslutna. Patienter med en historia av behandlade CNS-metastaser (genom kirurgi eller strålbehandling) är inte berättigade om de inte har återhämtat sig helt från behandlingen, inte visat någon progression under minst 2 månader och inte kräver fortsatt steroidbehandling.
• Mottagande av eventuell organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation, men med undantag för transplantationer som inte kräver immunsuppression (t.ex. hornhinnetransplantation, hårtransplantation).
• Signifikanta akuta eller kroniska infektioner inklusive bland annat: a) Känd historia av att testa positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom; b) Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (HBV ytantigenpositiv och HBV kärnantikropp positiv med reflex mot positivt HBV DNA eller HBV kärnantikropp positiv enbart med reflex mot positivt HBV DNA eller positiv HCV antikropp med reflex till positiv HCV-ribonukleinsyra [RNA]); c) Försökspersoner med aktiv tuberkulos (historia av exponering eller historia av positivt tuberkulostest plus närvaro av kliniska symtom, fysiska eller radiografiska fynd).
• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när de får ett immunstimulerande medel: a) Patienter med typ I-diabetes, vitiligo, alopeci, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade; b) Försökspersoner som kräver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser =< 10 mg prednison eller motsvarande per dag; c) Administrering av steroider för andra tillstånd via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, introokulär eller inhalation) är acceptabel.
• Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (grad >= 3 National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), någon anamnes på anafylaxi eller nyligen (inom 5 månader) historia av okontrollerad astma.
• Ihållande toxicitet (förutom alopeci och vitiligo) relaterad till tidigare onkologisk terapi grad > 1 NCI-CTCAE v4.03, men sensorisk neuropati grad =< 2 är acceptabelt.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär/cerebrovaskulär sjukdom enligt följande: cerebral vaskulär olycka / stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association Classification class > II) eller allvarliga hjärtarytmier.
• Kliniskt relevanta sjukdomar (till exempel inflammatorisk tarmsjukdom) och/eller okontrollerade medicinska tillstånd, som enligt utredarens åsikt kan försämra försökspersonens tolerans eller förmåga att delta i prövningen.
• Vaccinadministrering inom 4 veckor efter administrering av M7824. Vaccination med levande vaccin under försök är förbjuden. Administrering av inaktiverade vacciner är tillåtna (till exempel inaktiverade influensavacciner).
• Kohort D: peritoneal carcinomatosis.