M7824 hos patienter med metastatisk kolorektal cancer eller med avancerede solide tumorer med mikrosatellit-ustabilitet

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i tyktarmen eller endetarmen, som er metastatisk eller ikke-opererbart (kohorter A,B); histologisk eller cytologisk bekræftet carcinom, der ikke stammer fra tyktarmen eller rektum (kohorte C); eller histologisk eller cytologisk bekræftet adenokarcinom i tyktarmen eller rektum efter resektion af den primære tumor og metastatisk sygdom, efter afslutning af standard-of-care perioperativ terapi efter den behandlende udbyders skøn (kohorte D).
• Bekræftelse af: a) Kohorte A: mikrosatellit-ustabilitet i kolorektal cancer (CRC); b) Kohorte B: CMS4 CRC klassifikation på primær tumor før behandling; c) Kohorte C: mikrosatellit-ustabilitet i ikke-CRC solid tumor; d. Kohorte D: mikrosatellitstabilitet.
• Evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Dokumenteret progression til tidligere behandlinger (kohorte A, B og C): a) Kohorte A: Sygdomsprogression efter forudgående immunkontrolpunktblokadeterapi; b) Kohorte B: Progression eller intolerance over for mindst 2 tidligere linjer af standardterapi for inoperabel eller metastatisk CRC; c) Kohorte C: Sygdomsprogression efter forudgående immuncheckpoint-blokadeterapi.
• Tilgængeligt primært tumorvæv til CMS4-biomarkørvurdering.
• Forventet levetid >= 12 uger vurderet af den behandlende læge.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v) 1.1 (kohorter A, B og C). For kohorte B skal målbare læsioner identificeres bortset fra den bestrålede tumorlæsion. Patienter i kohorte D må ikke have tegn på radiografisk tydelig sygdom på tidspunktet for studiestart.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (i fravær af blodtransfusion).
• Lymfocyttal >= 0,5 x 10^9/L (i fravær af blodtransfusion).
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L (i fravær af blodtransfusion).
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (i fravær af blodtransfusion).
• Totalt bilirubinniveau =< 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN).
• Et aspartat aminotransferase (AST) niveau =< 2,5 x ULN, og et alanin aminotransferase (ALT) niveau =< 2,5 x ULN. Hvis levermetastaser er til stede, er det acceptabelt for ASAT-niveau =< 5,0 x ULN og et ALAT-niveau =< 5,0 x ULN.
• International normaliseret ratio (INR) < 1,5.
• En estimeret kreatininclearance > 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen eller mål for kreatininclearance fra 24-timers urinopsamling.
• Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner, hvis der er risiko for befrugtning. Meget effektiv prævention skal anvendes 30 dage før første forsøgsadministration, under forsøgsbehandlingens varighed og mindst i 4 måneder efter ophør af forsøgsbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette forsøg, skal den behandlende læge informeres omgående.
• Evne til at tolerere modtagelse af strålebehandling til en metastase, der ikke støder op til en normal dosisbegrænsende struktur, efter den behandlende stråleonkologs skøn (kohorte B).
• Tilstedeværelse af påviselig ctDNA efter afslutning af R0-resektion med eller uden perioperativ terapi, med bekræftelse af somatiske mutationer i den resekerede tumor (kun kohorte D).
• Afslutning af al standard-of-care adjuverende terapi (kohorte D).

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig behandling med ikke-tilladte lægemidler og andre indgreb.
• Anticancerbehandling inden for 14 dage før start af forsøgsbehandling (f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling [med undtagelse af palliativ strålebehandling leveret i en normal organbesparende teknik], immunterapi eller cytokinterapi).
• Større operation som bestemt af investigator inden for 28 dage før start af forsøgsbehandling (forudgående diagnostisk biopsi er tilladt).
• Systemisk terapi med immunsuppressive midler inden for 7 dage før behandlingsstart; eller brug af ethvert forsøgslægemiddel inden for 28 dage før start af forsøgsbehandling.
• Kun kohorte A og C: Intolerance eller alvorlige uønskede immunrelaterede bivirkninger (irAE'er), der var symptomatiske eller påkrævede eller fortsætter med at kræve vedvarende immunsuppression i forhold til tidligere immunkontrolpunktsbehandling.
• Kohorte B og D: forudgående eksponering for et hvilket som helst immunkontrolpunktblokademiddel eller ethvert andet immunmodulerende middel, der anvendes til antineoplastisk terapi for mCRC.
• Tidligere malign sygdom (andre end den malignitet, der skal undersøges i dette forsøg) inden for 3 år før påbegyndelse af studiebehandling. Forsøgspersoner med en historie med cervikal carcinom in situ, overfladisk eller non-invasiv blærecancer eller basalcelle- eller pladecellecarcinom in situ, tidligere behandlet med kurativ hensigt, er IKKE udelukket. Forsøgspersoner med andre lokaliserede maligne sygdomme behandlet med helbredende hensigter skal diskuteres med den primære investigator.
• Personer med aktive centralnervesystem (CNS) metastaser er udelukket. Forsøgspersoner med en historie med behandlede CNS-metastaser (ved kirurgi eller strålebehandling) er ikke kvalificerede, medmindre de er kommet sig helt efter behandlingen, ikke har vist nogen progression i mindst 2 måneder og ikke kræver fortsat steroidbehandling.
• Modtagelse af enhver organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation, men med undtagelse af transplantationer, der ikke kræver immunsuppression (f.eks. hornhindetransplantation, hårtransplantation).
• Betydelige akutte eller kroniske infektioner, herunder blandt andet: a) Kendt historie med testning af positiv test for human immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom; b) Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion (HBV overfladeantigen positiv og HBV kerne antistof positiv med refleks til positivt HBV DNA eller HBV kerne antistof positivt alene med refleks til positivt HBV DNA eller positivt HCV antistof med refleks til positiv HCV-ribonukleinsyre [RNA]); c) Forsøgspersoner med aktiv tuberkulose (historie med eksponering eller historie med positiv tuberkulosetest plus tilstedeværelse af kliniske symptomer, fysiske eller radiografiske fund).
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når de modtager et immunstimulerende middel: a) Personer med type I diabetes, vitiligo, alopeci, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede; b) Personer, der kræver hormonerstatning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i doser =< 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag; c) Administration af steroider til andre tilstande ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel.
• Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad >= 3 National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), enhver historie med anafylaksi eller nylig (inden for 5 måneder) historie med ukontrolleret astma.
• Vedvarende toksicitet (undtagen alopeci og vitiligo) relateret til tidligere onkologisk terapi grad > 1 NCI-CTCAE v4.03, men sensorisk neuropati grad =< 2 er acceptabel.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær/cerebrovaskulær sygdom som følger: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification class > II) eller alvorlig hjertearytmi.
• Klinisk relevante sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom) og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som efter Investigators opfattelse kan forringe forsøgspersonens tolerance eller evne til at deltage i forsøget.
• Vaccineadministration inden for 4 uger efter administration af M7824. Vaccination med levende vacciner under forsøget er forbudt. Administration af inaktiverede vacciner er tilladt (f.eks. inaktiverede influenzavacciner).
• Kohorte D: peritoneal carcinomatose.