M7824 bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker of met gevorderde vaste tumoren met microsatellietinstabiliteit

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum dat metastatisch of inoperabel is (cohorten A, B); histologisch of cytologisch bevestigd carcinoom, niet ontstaan ​​in colon of endeldarm (cohort C); of histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum na resectie van de primaire tumor en gemetastaseerde ziekte, na voltooiing van standaardzorg perioperatieve therapie naar goeddunken van de behandelaar (cohort D).
• Bevestiging van: a) Cohort A: microsatellietinstabiliteit bij colorectale kanker (CRC); b) Cohort B: CMS4 CRC-classificatie op primaire tumor vóór behandeling; c) Cohort C: instabiliteit van microsatelliet in niet-CRC solide tumor; D. Cohort D: stabiliteit van microsatelliet.
• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
• Gedocumenteerde progressie naar eerdere therapieën (cohorten A, B en C): a) Cohort A: ziekteprogressie na eerdere therapie met immuuncheckpointblokkade; b) Cohort B: progressie of intolerantie voor ten minste 2 eerdere standaardtherapielijnen voor inoperabel of gemetastaseerd CRC; c) Cohort C: ziekteprogressie na eerdere therapie met immuuncheckpointblokkade.
• Beschikbaar primair tumorweefsel voor CMS4-biomarkerbeoordeling.
• Levensverwachting >= 12 weken zoals beoordeeld door de behandelend arts.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v) 1.1 (cohorten A, B en C). Voor cohort B moeten naast de bestraalde tumorlaesie ook meetbare laesies worden geïdentificeerd. Patiënten in cohort D mogen geen bewijs hebben van radiografisch aanwijsbare ziekte op het moment van deelname aan het onderzoek.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (bij afwezigheid van bloedtransfusie).
• Aantal lymfocyten >= 0,5 x 10^9/L (bij afwezigheid van bloedtransfusie).
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (bij afwezigheid van bloedtransfusie).
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL (bij afwezigheid van bloedtransfusie).
• Totaal bilirubinegehalte =< 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN).
• Een aspartaataminotransferase (AST)-spiegel =< 2,5 x ULN, en een alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel =< 2,5 x ULN. Als er levermetastasen aanwezig zijn, dan is het acceptabel voor een ASAT-waarde =< 5,0 x ULN en een ALAT-waarde =< 5,0 x ULN.
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5.
• Een geschatte creatinineklaring > 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault of een maat voor creatinineklaring uit 24-uurs urineverzameling.
• Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen als er een risico op conceptie bestaat. Zeer effectieve anticonceptie moet 30 dagen vóór de eerste proeftoediening worden gebruikt, gedurende de proefbehandeling en ten minste gedurende 4 maanden na stopzetting van de proefbehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet de behandelend arts onmiddellijk worden geïnformeerd.
• Vermogen om ontvangst van radiotherapie te tolereren aan een metastase die niet grenst aan een normale dosisbeperkende structuur, ter beoordeling van de behandelend radiotherapeut-oncoloog (cohort B).
• Aanwezigheid van detecteerbaar ctDNA na voltooiing van R0-resectie met of zonder perioperatieve therapie, met bevestiging van somatische mutaties in de gereseceerde tumor (alleen cohort D).
• Voltooiing van alle standaardbehandeling adjuvante therapie (cohort D).

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige behandeling met niet-toegestane geneesmiddelen en andere interventies.
• Antikankerbehandeling binnen 14 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling (bijv. cytoreductieve therapie, radiotherapie [met uitzondering van palliatieve radiotherapie die wordt toegediend met een normale orgaansparende techniek], immuuntherapie of cytokinetherapie).
• Grote operatie zoals bepaald door de onderzoeker binnen 28 dagen voor aanvang van de proefbehandeling (voorafgaande diagnostische biopsie is toegestaan).
• Systemische therapie met immunosuppressiva binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling; of gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen voor aanvang van de proefbehandeling.
• Alleen cohort A en C: intolerantie of ernstige ongunstige immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's) die symptomatisch waren of nodig waren of blijvende immunosuppressie vereisen voor eerdere immuuncheckpoint-therapie.
• Cohort B en D: eerdere blootstelling aan een middel dat het immuunsysteem blokkeert of een ander immunomodulerend middel dat wordt gebruikt voor antineoplastische therapie voor mCRC.
• Eerdere maligne ziekte (anders dan de beoogde maligniteit die in deze studie moet worden onderzocht) binnen 3 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige of niet-invasieve blaaskanker, of basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom in situ, die eerder curatief zijn behandeld, worden NIET uitgesloten. Proefpersonen met andere gelokaliseerde maligniteiten die curatief worden behandeld, moeten met de hoofdonderzoeker worden besproken.
• Proefpersonen met actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn uitgesloten. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen (door chirurgie of radiotherapie) komen niet in aanmerking tenzij ze volledig zijn hersteld van de behandeling, geen progressie hebben aangetoond gedurende ten minste 2 maanden en geen voortgezette behandeling met corticosteroïden nodig hebben.
• Ontvangst van elke orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie, maar met uitzondering van transplantaties die geen immunosuppressie vereisen (bijv. Hoornvliestransplantatie, haartransplantatie).
• Significante acute of chronische infecties, waaronder onder andere: a) Bekende geschiedenis van het testen van een positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom; b) Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (HBV-oppervlakteantigeenpositief en HBV-kernantilichaam positief met reflex op positief HBV-DNA of HBV-kernantilichaam alleen positief met reflex op positief HBV DNA of positief HCV-antilichaam met reflex naar positief HCV-ribonucleïnezuur [RNA]); c) Proefpersonen met actieve tuberculose (geschiedenis van blootstelling of geschiedenis van positieve tuberculosetest plus aanwezigheid van klinische symptomen, fysieke of radiografische bevindingen).
• Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel: a) Personen met diabetes type I, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking; b) Proefpersonen die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het doel van hormoonvervanging en in doses = < 10 mg prednison of equivalent per dag; c) Toediening van steroïden voor andere aandoeningen via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel.
• Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad >= 3 National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), een voorgeschiedenis van anafylaxie of een recente (binnen 5 maanden) voorgeschiedenis van ongecontroleerd astma.
• Aanhoudende toxiciteit (behalve alopecia en vitiligo) gerelateerd aan eerdere oncologische therapie graad > 1 NCI-CTCAE v4.03, sensorische neuropathie graad =< 2 is echter acceptabel.
• Klinisch significante cardiovasculaire/cerebrovasculaire aandoeningen als volgt: cerebrovasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (New York Heart Association Classificatie klasse > II) of ernstige hartritmestoornissen.
• Klinisch relevante ziekten (bijvoorbeeld inflammatoire darmaandoeningen) en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de tolerantie of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen, kunnen aantasten.
• Vaccintoediening binnen 4 weken na toediening van M7824. Vaccinatie met levende vaccins tijdens een proces is verboden. Toediening van geïnactiveerde vaccins is toegestaan ​​(bijvoorbeeld geïnactiveerde griepvaccins).
• Cohort D: peritoneale carcinomatose.