M7824 bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs oder mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums, das metastasiert oder inoperabel ist (Kohorten A, B); histologisch oder zytologisch bestätigtes Karzinom, das nicht aus dem Dickdarm oder Rektum stammt (Kohorte C); oder histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums nach Resektion des Primärtumors und metastasierter Erkrankung, nach Abschluss der perioperativen Standardtherapie nach Ermessen des behandelnden Anbieters (Kohorte D).
• Bestätigung von: a) Kohorte A: Mikrosatelliteninstabilität bei Darmkrebs (CRC); b) Kohorte B: CMS4-CRC-Klassifizierung des Primärtumors vor der Behandlung; c) Kohorte C: Mikrosatelliteninstabilität bei solidem Nicht-CRC-Tumor; D. Kohorte D: Mikrosatellitenstabilität.
• Fähigkeit zur schriftlichen Einverständniserklärung.
• Dokumentierte Progression zu vorherigen Therapien (Kohorte A, B und C): a) Kohorte A: Krankheitsprogression nach vorheriger Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie; b) Kohorte B: Progression oder Intoleranz gegenüber mindestens 2 vorherigen Linien der Standardtherapie bei inoperablem oder metastasiertem CRC; c) Kohorte C: Krankheitsprogression nach vorangegangener Therapie mit Immuncheckpoint-Blockade.
• Verfügbares Primärtumorgewebe für die Bewertung des CMS4-Biomarkers.
• Lebenserwartung >= 12 Wochen nach Einschätzung des behandelnden Arztes.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1 (Kohorten A, B und C). Für Kohorte B müssen neben der bestrahlten Tumorläsion messbare Läsionen identifiziert werden. Patienten in Kohorte D dürfen zum Zeitpunkt des Studieneintritts keine Hinweise auf eine röntgenologisch erkennbare Erkrankung haben.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (ohne Bluttransfusion).
• Lymphozytenzahl >= 0,5 x 10^9/L (ohne Bluttransfusion).
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (ohne Bluttransfusion).
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (ohne Bluttransfusion).
• Gesamtbilirubinspiegel = < 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Ein Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel = < 2,5 x ULN und ein Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel = < 2,5 x ULN. Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, ist ein AST-Wert = < 5,0 x ULN und ein ALT-Wert = < 5,0 x ULN akzeptabel.
• International normalisierte Ratio (INR) < 1,5.
• Eine geschätzte Kreatinin-Clearance > 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel oder ein Maß für die Kreatinin-Clearance aus 24-Stunden-Urinsammlung.
• Hochwirksame Empfängnisverhütung für Männer und Frauen, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. 30 Tage vor der ersten Studienverabreichung, für die Dauer der Studienbehandlung und mindestens 4 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung muss eine hochwirksame Empfängnisverhütung angewendet werden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte der behandelnde Arzt unverzüglich informiert werden.
• Fähigkeit, eine Strahlentherapie einer Metastase zu tolerieren, die nicht an eine normale dosisbegrenzende Struktur angrenzt, nach Ermessen des behandelnden Radioonkologen (Kohorte B).
• Vorhandensein von nachweisbarer ctDNA nach Abschluss der R0-Resektion mit oder ohne perioperative Therapie, mit Bestätigung somatischer Mutationen im resezierten Tumor (nur Kohorte D).
• Abschluss aller adjuvanten Standardtherapien (Kohorte D).

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Behandlung mit nicht zugelassenen Medikamenten und anderen Eingriffen.
• Krebsbehandlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (z. B. zytoreduktive Therapie, Strahlentherapie [mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie, die in einer normalen organerhaltenden Technik durchgeführt wird], Immuntherapie oder Zytokintherapie).
• Größere Operation, die vom Prüfarzt innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung festgelegt wurde (vorherige diagnostische Biopsie ist zulässig).
• Systemische Therapie mit Immunsuppressiva innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn; oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Nur Kohorte A und C: Intoleranz oder schwerwiegende unerwünschte immunbezogene unerwünschte Ereignisse (irAEs), die symptomatisch waren oder erforderlich waren oder weiterhin eine anhaltende Immunsuppression gegenüber einer früheren Immun-Checkpoint-Therapie erfordern.
• Kohorte B und D: vorherige Exposition gegenüber einem Immuncheckpoint-Blockademittel oder einem anderen immunmodulatorischen Mittel, das für die antineoplastische Therapie von mCRC verwendet wird.
• Frühere bösartige Erkrankung (außer der in dieser Studie zu untersuchenden bösartigen Zielerkrankung) innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten mit einer Vorgeschichte von Zervixkarzinom in situ, oberflächlichem oder nicht-invasivem Blasenkrebs oder Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom in situ, die zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurden, sind NICHT ausgeschlossen. Patienten mit anderen lokalisierten malignen Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt werden, müssen mit dem leitenden Prüfarzt besprochen werden.
• Patienten mit Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) sind ausgeschlossen. Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte (durch Operation oder Strahlentherapie) sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie haben sich vollständig von der Behandlung erholt, zeigen seit mindestens 2 Monaten keine Progression und benötigen keine fortgesetzte Steroidtherapie.
• Erhalt einer Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation, jedoch mit Ausnahme von Transplantationen, die keine Immunsuppression erfordern (z. B. Hornhauttransplantation, Haartransplantation).
• Signifikante akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem: a) Bekannter positiver Test auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom; b) Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (HBV-Oberflächenantigen positiv und HBV-Core-Antikörper positiv mit Reflex auf positive HBV-DNA oder HBV-Core-Antikörper allein positiv mit Reflex auf positive HBV-DNA oder positiver HCV-Antikörper mit Reflex zu positiver HCV-Ribonukleinsäure [RNA]); c) Probanden mit aktiver Tuberkulose (Vorgeschichte einer Exposition oder eines positiven Tuberkulosetests in der Vorgeschichte plus Vorhandensein von klinischen Symptomen, körperlichen oder röntgenologischen Befunden).
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel erhalten wird: a) Patienten mit Typ-I-Diabetes, Vitiligo, Alopezie, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind förderfähig; b) Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zwecke des Hormonersatz und in Dosen = < 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag verabreicht werden; c) Die Verabreichung von Steroiden für andere Erkrankungen über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, introokular oder Inhalation), ist akzeptabel.
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad >= 3 National Cancer Institute [NCI] – Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), Anaphylaxie in der Anamnese oder unkontrolliertes Asthma in der Vorgeschichte (innerhalb von 5 Monaten).
• Anhaltende Toxizität (außer Alopezie und Vitiligo) im Zusammenhang mit einer vorherigen onkologischen Therapie Grad > 1 NCI-CTCAE v4.03, jedoch ist ein Grad der sensorischen Neuropathie = < 2 akzeptabel.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankung wie folgt: zerebraler vaskulärer Unfall / Schlaganfall (< 6 Monate vor Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Klassifizierungsklasse > II) , oder schwere Herzrhythmusstörungen.
• Klinisch relevante Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen) und/oder unkontrollierte Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Toleranz oder Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten.
• Impfstoffverabreichung innerhalb von 4 Wochen nach M7824-Verabreichung. Die Impfung mit Lebendimpfstoffen während der Prüfung ist verboten. Die Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen ist erlaubt (z. B. inaktivierte Influenza-Impfstoffe).
• Kohorte D: Peritonealkarzinose.