M7824 áttétes vastag- és végbélrákban szenvedő betegeknél vagy előrehaladott szilárd daganatokban, mikroszatellita instabilitással

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt vastag- vagy végbél adenokarcinóma, amely metasztatikus vagy nem reszekálható (A, B kohorsz); nem a vastag- vagy végbélből származó szövettani vagy citológiailag igazolt karcinóma (C kohorsz); vagy szövettanilag vagy citológiailag igazolt vastag- vagy végbél adenokarcinóma a primer tumor és a metasztatikus betegség reszekcióját követően, a standard ellátás perioperatív terápia befejezését követően a kezelő döntése alapján (D kohorsz).
• A következők megerősítése: a) A kohorsz: mikroszatellita instabilitás kolorektális rákban (CRC); b) B kohorsz: CMS4 CRC osztályozás a kezelés előtti primer tumoron; c) C kohorsz: mikroszatellita instabilitás nem-CRC szolid tumorban; d. D kohorsz: mikroszatellita stabilitás.
• Képes írásos beleegyezés megadására.
• Dokumentált progresszió a korábbi terápiákhoz (A, B és C kohorsz): a) A kohorsz: A betegség progressziója korábbi immunkontroll-blokád terápiát követően; b) B kohorsz: A nem reszekálható vagy metasztatikus CRC legalább 2 korábbi standard terápiájának progressziója vagy intoleranciája; c) C kohorsz: A betegség progressziója előzetes immunkontroll-blokkoló terápia után.
• Rendelkezésre álló elsődleges tumorszövet a CMS4 biomarker értékeléséhez.
• A várható élettartam >= 12 hét a kezelőorvos megítélése szerint.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• Mérhető betegség a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (v) 1.1 verziója szerint (A, B és C kohorsz). A B kohorsz esetében a mérhető elváltozásokat a besugárzott daganatos lézión kívül kell azonosítani. A D kohorszba tartozó betegeknél a vizsgálatba való belépés időpontjában nem állhat fenn radiográfiailag nyilvánvaló betegség.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (vértranszfúzió hiányában).
• Limfocitaszám >= 0,5 x 10^9/l (vértranszfúzió hiányában).
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/l (vértranszfúzió hiányában).
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (vértranszfúzió hiányában).
• A teljes bilirubinszint a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese.
• Az aszpartát aminotranszferáz (AST) szintje < 2,5 x ULN, és egy alanin aminotranszferáz (ALT) szintje = < 2,5 x ULN. Ha májmetasztázisok vannak, akkor elfogadható, ha az AST szint < 5,0 x ULN, és az ALT szint < 5,0 x ULN.
• Nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5.
• A becsült kreatinin-clearance > 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint, vagy a 24 órás vizeletgyűjtésből származó kreatinin-clearance mértéke.
• Rendkívül hatékony fogamzásgátlás férfiak és nők számára, ha fennáll a fogamzás veszélye. Nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni 30 nappal az első próbaadás előtt, a próbakezelés időtartama alatt, és legalább 4 hónapig a próbakezelés leállítása után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesíteni kell a kezelőorvost.
• A kezelő sugáronkológus (B kohorsz) belátása szerint képes tolerálni a sugárkezelést olyan metasztázisokra, amelyek nem szomszédosak egy normál dóziskorlátozó szerkezettel.
• Kimutatható ctDNS jelenléte az R0 reszekció befejezését követően perioperatív terápiával vagy anélkül, a szomatikus mutációk megerősítésével a kivágott tumorban (csak a D kohorszban).
• Az összes standard gondozási adjuváns terápia befejezése (D kohorsz).

Kizárási kritériumok:

• Egyidejű kezelés nem engedélyezett gyógyszerekkel és egyéb beavatkozások.
• Rákellenes kezelés a próbakezelés megkezdése előtt 14 napon belül (pl. citoreduktív terápia, sugárterápia [kivéve a normál szervkímélő technikával végzett palliatív sugárkezelést], immunterápia vagy citokinterápia).
• Nagy műtét, amelyet a vizsgáló a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül határoz meg (előzetes diagnosztikai biopszia megengedett).
• Szisztémás terápia immunszuppresszív szerekkel a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül; vagy bármely vizsgálati gyógyszer alkalmazása a próbakezelés megkezdése előtt 28 napon belül.
• Csak A és C kohorsz: Intolerancia vagy súlyos káros, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (irAE), amelyek tüneti jellegűek voltak, vagy folyamatos immunszuppressziót igényeltek, vagy továbbra is szükségessé teszik a korábbi immunellenőrzőpont-terápia során.
• B és D kohorsz: előzetes expozíció bármely immun-ellenőrzőpont blokkoló szerrel vagy bármely más immunmoduláló szerrel, amelyet az mCRC daganatellenes terápiájában használnak.
• Korábbi rosszindulatú betegség (a cél rosszindulatú daganattól eltérő, amelyet ebben a vizsgálatban kell vizsgálni) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 éven belül. NEM zárják ki azokat az alanyokat, akiknek a kórelőzményében in situ méhnyakkarcinóma, felületes vagy nem invazív hólyagrák, vagy in situ bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinóma szerepel, és korábban gyógyító szándékkal kezelték. Az egyéb lokalizált rosszindulatú daganatokban szenvedő, gyógyító szándékkal kezelt alanyokat meg kell beszélni a vezető kutatóval.
• Az aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező alanyok nem tartoznak ide. Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében kezelt központi idegrendszeri metasztázisok (műtéttel vagy sugárterápiával) szerepeltek, csak akkor vehetők igénybe, ha teljesen felépültek a kezelésből, legalább 2 hónapig nem mutattak előrehaladást, és nincs szükségük folyamatos szteroidkezelésre.
• Bármilyen szervátültetés átvétele, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt is, kivéve az immunszuppressziót nem igénylő transzplantációkat (pl. szaruhártya-transzplantáció, hajbeültetés).
• Jelentős akut vagy krónikus fertőzések, beleértve többek között: a) A humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma pozitív tesztjének ismert kórtörténete; b) Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (HBV felületi antigén pozitív és HBV mag antitest pozitív reflexszel pozitív HBV DNS-re vagy HBV mag antitest pozitív önmagában pozitív HBV DNS reflexgel vagy pozitív HCV antitest reflexszel pozitív HCV ribonukleinsavra [RNS]); c) Aktív tuberkulózisban szenvedő alanyok (expozíciós kórelőzményben vagy pozitív tuberkulózistesztben, valamint klinikai tünetek, fizikai vagy radiográfiai leletek jelenléte).
• Aktív autoimmun betegség, amely immunstimuláló szer alkalmazásakor súlyosbodhat: a) I-es típusú cukorbetegségben, vitiligoban, alopeciában, pikkelysömörben, hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő, immunszuppresszív kezelést nem igénylő alanyok jogosultak; b) A kortikoszteroidokkal történő hormonpótlásra szoruló alanyok jogosultak, ha a szteroidokat csak hormonpótlás céljára adják, és napi 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű adagban adják be; c) Elfogadható a szteroidok egyéb állapotok esetén olyan úton történő alkalmazása, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális, intraokuláris vagy inhalációs).
• Monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciók (grade >= 3 National Cancer Institute [NCI] – Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), bármely anamnézisben szereplő anafilaxiás reakció, vagy a közelmúltban (5 hónapon belül) kezeletlen asztma.
• Perzisztens toxicitás (kivéve az alopecia és a vitiligo) a korábbi onkológiai terápiához kapcsolódóan > 1 NCI-CTCAE v4.03, azonban a szenzoros neuropathia fokozata = < 2 elfogadható.
• Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris/cerebrovaszkuláris betegség, az alábbiak szerint: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association osztályozási osztálya > II) , vagy súlyos szívritmuszavar.
• Klinikailag releváns betegségek (például gyulladásos bélbetegség) és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapotok, amelyek a Vizsgáló véleménye szerint ronthatják az alany toleranciáját vagy a vizsgálatban való részvételi képességét.
• A vakcina beadása az M7824 beadását követő 4 héten belül. A próba alatt élő vakcinákkal történő vakcinázás tilos. Inaktivált vakcinák beadása megengedett (például inaktivált influenza elleni vakcinák).
• D kohorsz: peritoneális carcinomatosis.