M7824 chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ou de tumeurs solides avancées avec instabilité des microsatellites

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement, métastatique ou non résécable (cohortes A, B) ; carcinome confirmé histologiquement ou cytologiquement ne provenant pas du côlon ou du rectum (cohorte C); ou adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement après résection de la tumeur primaire et de la maladie métastatique, après l'achèvement du traitement périopératoire standard à la discrétion du prestataire traitant (cohorte D).
• Confirmation de : a) Cohorte A : instabilité des microsatellites dans le cancer colorectal (CCR) ; b) Cohorte B : classification CMS4 CRC sur tumeur primitive avant traitement ; c) Cohorte C : instabilité des microsatellites dans une tumeur solide non CRC ; d. Cohorte D : stabilité des microsatellites.
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit.
• Progression documentée vers les traitements antérieurs (cohortes A, B et C) : a) Cohorte A : progression de la maladie après un traitement antérieur par blocage du point de contrôle immunitaire ; b) Cohorte B : progression ou intolérance à au moins 2 lignes antérieures de traitement standard pour un CCR non résécable ou métastatique ; c) Cohorte C : Progression de la maladie après un traitement antérieur par blocage du point de contrôle immunitaire.
• Tissu tumoral primaire disponible pour l'évaluation des biomarqueurs CMS4.
• Espérance de vie >= 12 semaines selon le jugement du médecin traitant.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1 (cohortes A, B et C). Pour la cohorte B, les lésions mesurables doivent être identifiées en dehors de la lésion tumorale irradiée. Les patients de la cohorte D ne doivent présenter aucun signe de maladie radiographiquement évidente au moment de l'entrée dans l'étude.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (en l'absence de transfusion sanguine).
• Numération lymphocytaire >= 0,5 x 10^9/L (en l'absence de transfusion sanguine).
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L (en l'absence de transfusion sanguine).
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL (en l'absence de transfusion sanguine).
• Taux de bilirubine totale =< 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).
• Un niveau d'aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN, et un niveau d'alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN. Si des métastases hépatiques sont présentes, alors il est acceptable pour un niveau d'AST =< 5,0 x LSN, et un niveau d'ALT =< 5,0 x LSN.
• Rapport international normalisé (INR) < 1,5.
• Une clairance de la créatinine estimée > 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou être mesurée pour la clairance de la créatinine à partir d'une collecte d'urine de 24 heures.
• Contraception très efficace pour les sujets masculins et féminins si le risque de conception existe. Une contraception hautement efficace doit être utilisée 30 jours avant la première administration d'essai, pendant toute la durée du traitement d'essai et au moins pendant 4 mois après l'arrêt du traitement d'essai. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cet essai, le médecin traitant doit en être immédiatement informé.
• Capacité à tolérer la réception d'une radiothérapie sur une métastase non adjacente à une structure normale limitant la dose, à la discrétion du radio-oncologue traitant (cohorte B).
• Présence d'ADNct détectable après l'achèvement de la résection R0 avec ou sans traitement périopératoire, avec confirmation de mutations somatiques dans la tumeur réséquée (cohorte D uniquement).
• Achèvement de tous les traitements adjuvants standard (cohorte D).

Critère d'exclusion:

• Traitement concomitant avec des médicaments non autorisés et d'autres interventions.
• Traitement anticancéreux dans les 14 jours précédant le début du traitement d'essai (par exemple, thérapie cytoréductrice, radiothérapie [à l'exception de la radiothérapie palliative administrée selon une technique normale d'épargne d'organes], immunothérapie ou thérapie par cytokines).
• Chirurgie majeure telle que déterminée par l'investigateur dans les 28 jours précédant le début du traitement d'essai (une biopsie diagnostique préalable est autorisée).
• Thérapie systémique avec des agents immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant le début du traitement ; ou l'utilisation de tout médicament expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement d'essai.
• Cohortes A et C uniquement : intolérance ou événements indésirables graves liés au système immunitaire (EIir) qui étaient symptomatiques ou qui ont nécessité ou qui continuent de nécessiter une immunosuppression continue par rapport à la précédente thérapie de point de contrôle immunitaire.
• Cohortes B et D : exposition antérieure à tout agent de blocage du point de contrôle immunitaire ou à tout autre agent immunomodulateur utilisé pour le traitement antinéoplasique du mCRC.
• Maladie maligne antérieure (autre que la malignité cible à étudier dans cet essai) dans les 3 ans précédant le début du traitement de l'étude. Les sujets ayant des antécédents de carcinome du col de l'utérus in situ, de cancer de la vessie superficiel ou non invasif, ou de carcinome basocellulaire ou épidermoïde in situ, précédemment traités à visée curative ne sont PAS exclus. Les sujets atteints d'autres tumeurs malignes localisées traités avec une intention curative doivent être discutés avec l'investigateur principal.
• Les sujets présentant des métastases actives du système nerveux central (SNC) sont exclus. Les sujets ayant des antécédents de métastases du SNC traitées (par chirurgie ou radiothérapie) ne sont pas éligibles sauf s'ils se sont complètement rétablis du traitement, n'ont démontré aucune progression pendant au moins 2 mois et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien continu.
• Réception de toute greffe d'organe, y compris la greffe allogénique de cellules souches, mais à l'exception des greffes qui ne nécessitent pas d'immunosuppression (par exemple, greffe de cornée, greffe de cheveux).
• Infections aiguës ou chroniques importantes, y compris, entre autres : a) Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise connu ; b) Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (antigène de surface du VHB positif et anticorps anti-VHB positif avec réflexe à l'ADN du VHB positif ou anticorps anti-VHB positif seul avec réflexe à l'ADN du VHB positif ou anticorps anti-VHC positif avec réflexe à l'acide ribonucléique [ARN] du VHC positif ); c) Sujets atteints de tuberculose active (antécédents d'exposition ou antécédents de test de tuberculose positif plus présence de symptômes cliniques, signes physiques ou radiographiques).
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant : a) Les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, d'alopécie, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles ; b) Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses = < 10 mg de prednisone ou équivalent par jour ; c) L'administration de stéroïdes pour d'autres conditions par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou par inhalation) est acceptable.
• Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (grade >= 3 National Cancer Institute [NCI] - Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), tout antécédent d'anaphylaxie ou antécédent récent (dans les 5 mois) d'asthme non contrôlé.
• Toxicité persistante (sauf alopécie et vitiligo) liée à un grade de traitement oncologique antérieur > 1 NCI-CTCAE v4.03, cependant, un grade de neuropathie sensorielle = < 2 est acceptable.
• Maladie cardiovasculaire / cérébrovasculaire cliniquement significative comme suit : accident vasculaire cérébral / accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classification de la New York Heart Association > II) , ou une arythmie cardiaque grave.
• Maladies cliniquement pertinentes (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin) et / ou conditions médicales non contrôlées, qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient altérer la tolérance du sujet ou sa capacité à participer à l'essai.
• Administration du vaccin dans les 4 semaines suivant l'administration du M7824. La vaccination avec des vaccins vivants pendant l'essai est interdite. L'administration de vaccins inactivés est autorisée (par exemple, les vaccins antigrippaux inactivés).
• Cohorte D : carcinose péritonéale.