M7824 u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem nebo s pokročilými solidními nádory s mikrosatelitovou nestabilitou

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta, který je metastatický nebo neresekovatelný (skupiny A,B); histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom nepocházející z tlustého střeva nebo konečníku (kohorta C); nebo histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta po resekci primárního nádoru a metastatického onemocnění, po dokončení standardní péče v perioperační léčbě podle uvážení ošetřujícího poskytovatele (kohorta D).
• Potvrzení: a) kohorty A: nestabilita mikrosatelitů u kolorektálního karcinomu (CRC); b) kohorta B: klasifikace CMS4 CRC na primárním nádoru před léčbou; c) kohorta C: mikrosatelitová nestabilita v non-CRC solidním tumoru; d. Kohorta D: stabilita mikrosatelitů.
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Zdokumentovaná progrese do předchozích terapií (Kohorty A, B a C): a) Skupina A: Progrese onemocnění po předchozí terapii blokádou imunitního kontrolního bodu; b) kohorta B: progrese nebo intolerance k alespoň 2 předchozím liniím standardní terapie neresekabilního nebo metastatického CRC; c) Skupina C: Progrese onemocnění po předchozí terapii blokádou imunitního kontrolního bodu.
• Dostupné primární nádorové tkáně pro hodnocení biomarkerů CMS4.
• Očekávaná délka života >= 12 týdnů podle posouzení ošetřujícího lékaře.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1 (Kohorty A, B a C). Pro kohortu B musí být kromě ozářených nádorových lézí identifikovány měřitelné léze. Pacienti v kohortě D nesmí mít v době vstupu do studie žádné známky rentgenologicky evidentního onemocnění.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (při absenci krevní transfuze).
• Počet lymfocytů >= 0,5 x 10^9/l (při absenci krevní transfuze).
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (při absenci krevní transfuze).
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (při absenci krevní transfuze).
• Hladina celkového bilirubinu =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
• Hladina aspartátaminotransferázy (AST) =< 2,5 x ULN a hladina alaninaminotransferázy (ALT) =< 2,5 x ULN. Pokud jsou přítomny metastázy v játrech, pak je přijatelné pro hladinu AST = < 5,0 x ULN a hladinu ALT = < 5,0 x ULN.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5.
• Odhadovaná clearance kreatininu > 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo být měřením clearance kreatininu z 24hodinového sběru moči.
• Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy, pokud existuje riziko početí. Vysoce účinná antikoncepce musí být používána 30 dní před prvním zkušebním podáním, po dobu trvání zkušební léčby a alespoň 4 měsíce po ukončení zkušební léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, musí být o tom okamžitě informován ošetřující lékař.
• Schopnost tolerovat příjem radioterapie na metastázu, která nesousedí s normální strukturou omezující dávku, podle uvážení ošetřujícího radiačního onkologa (kohorta B).
• Přítomnost detekovatelné ctDNA po dokončení R0 resekce s peroperační terapií nebo bez ní, s potvrzením somatických mutací v resekovaném nádoru (pouze kohorta D).
• Dokončení veškeré standardní péče adjuvantní terapie (kohorta D).

Kritéria vyloučení:

• Souběžná léčba nepovolenými léky a další intervence.
• Protinádorová léčba během 14 dnů před zahájením zkušební léčby (např. cytoredukční terapie, radioterapie [s výjimkou paliativní radioterapie aplikované normální technikou šetřící orgány], imunitní terapie nebo cytokinová terapie).
• Velký chirurgický zákrok, jak určí zkoušející během 28 dnů před zahájením zkušební léčby (předchozí diagnostická biopsie je povolena).
• Systémová léčba imunosupresivy do 7 dnů před zahájením léčby; nebo použití jakéhokoli hodnoceného léku během 28 dnů před zahájením zkušební léčby.
• Pouze kohorta A a C: Intolerance nebo závažné nepříznivé imunitně podmíněné nežádoucí příhody (irAE), které byly symptomatické nebo vyžadovaly nebo nadále vyžadují pokračující imunosupresi vůči předchozí léčbě kontrolními body imunitního systému.
• Kohorta B a D: předchozí expozice jakékoli látce blokující imunitní kontrolní bod nebo jakékoli jiné imunomodulační látce používané pro antineoplastickou léčbu mCRC.
• Předchozí maligní onemocnění (jiné než cílová malignita zkoumaná v této studii) během 3 let před zahájením studijní léčby. Subjekty s anamnézou cervikálního karcinomu in situ, povrchového nebo neinvazivního karcinomu močového měchýře nebo bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu in situ, dříve léčené s kurativním záměrem, NEJSOU vyloučeny. Subjekty s jinými lokalizovanými malignitami léčenými s kurativním záměrem je třeba projednat s hlavním zkoušejícím.
• Jedinci s aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS) jsou vyloučeni. Subjekty s anamnézou léčených metastáz do CNS (chirurgickou nebo radiační terapií) nejsou způsobilé, pokud se plně nezotavily z léčby, neprokázaly žádnou progresi po dobu alespoň 2 měsíců a nevyžadují pokračující léčbu steroidy.
• Příjem jakékoli orgánové transplantace, včetně alogenní transplantace kmenových buněk, ale s výjimkou transplantací, které nevyžadují imunosupresi (např. transplantace rohovky, transplantace vlasů).
• Významné akutní nebo chronické infekce, mezi které patří mimo jiné: a) Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience; b) Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (pozitivní povrchový antigen HBV a pozitivní protilátka proti HBV s reflexem na pozitivní HBV DNA nebo pozitivní protilátka na jádro HBV samotná s reflexem na pozitivní HBV DNA nebo pozitivní protilátka proti HCV s reflexem na pozitivní HCV ribonukleovou kyselinu [RNA]); c) Subjekty s aktivní tuberkulózou (anamnéza expozice nebo pozitivní test na tuberkulózu v anamnéze plus přítomnost klinických příznaků, fyzikálních nebo radiografických nálezů).
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky: a) Vhodné jsou subjekty s diabetem typu I, vitiligem, alopecií, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu; b) Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách = < 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu za den; c) Přijatelné je podávání steroidů pro jiné stavy cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační).
• Známé závažné hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň >= 3 National Cancer Institute [NCI] – Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nedávná (do 5 měsíců) historie nekontrolovaného astmatu.
• Přetrvávající toxicita (kromě alopecie a vitiliga) související s předchozí onkologickou léčbou stupněm > 1 NCI-CTCAE v4.03, nicméně stupeň senzorické neuropatie = < 2 je přijatelný.
• Klinicky významné kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída klasifikace New York Heart Association > II) nebo závažná srdeční arytmie.
• Klinicky relevantní onemocnění (například zánětlivé onemocnění střev) a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly zhoršit toleranci subjektu nebo jeho schopnost účastnit se studie.
• Aplikace vakcíny do 4 týdnů po aplikaci M7824. Očkování živými vakcínami během zkoušky je zakázáno. Podávání inaktivovaných vakcín je povoleno (například inaktivované vakcíny proti chřipce).
• Kohorta D: peritoneální karcinomatóza.