Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir plus rybawiryna w leczeniu HCV i schyłkowej niewydolności nerek

Wstęp Postępowanie z pacjentami z chorobą wątroby związaną z wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) i współistniejącymi chorobami wątroby było trudne, zwłaszcza w okresie poprzedzającym erę nowych leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim (DAA). Wraz z wprowadzeniem protokołów DAA opcje terapeutyczne zostały rozszerzone, aby wesprzeć wielu pacjentów, którzy wcześniej zostali przypisani do populacji trudnej do leczenia [ ]. Z koinfekcją HCV spotykano różne sytuacje, takie jak przewlekła choroba nerek (CKD) z jej spektrum od łagodnych postaci do schyłkowej niewydolności nerek (ESKD), pacjenci poddawani hemodializie (HD) oraz w warunkach po przeszczepieniu nerki [ , ]. Do tej pory zbiorcze dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności różnych schematów DAA w różnych sytuacjach nefrologicznych są nadal w trakcie oceny [ ], zwłaszcza w Egipcie, gdzie genotyp 4 HCV jest najbardziej dominującym genotypem [ ]. W Egipcie przyjęto dwa protokoły dla pacjentów z HCV i CKD; kombinacje na bazie sofosbuwiru oraz kombinacja na bazie ombitaswiru, parytaprewiru i rytonawiru plus rybawiryna [5, ]. Udowodniono, że sofosbuwir jest przeciwwskazany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ jego eliminacja opiera się głównie na drodze nerkowej, co może wpływać na jego biodostępność [ ]. Z drugiej strony wykazano, że schemat ombitaswiru, parytaprewiru i rytonawiru z rybawiryną jest dobrze tolerowanym protokołem u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek bez marskości wątroby [6, ].

Cel Dlatego w niniejszym dokumencie podjęliśmy próbę oceny rzeczywistej praktyki w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa schematu ombitaswiru, parytaprewiru i rytonawiru z rybawiryną u pacjentów z ESKD, poddawanych hemodializie lub bez, w kohorcie wieloośrodkowej w Egipcie.

Pacjenci i metody

Rekrutacja pacjentów:

Począwszy od lipca 2017 r. zaprojektowano prospektywne wieloośrodkowe badanie kohortowe, aby włączyć wszystkich kolejnych pacjentów zgłaszanych do Poradni Leczenia Wirusowego Zapalenia Wątroby w Szpitalu Uniwersyteckim Assiut, Szpitalu Uniwersyteckim South Valley, Szpitalu Uniwersyteckim Sohag, Egipt, z potwierdzonym genotypem 4 PWZW C i współistniejącą ESKD z lub bez hemodializy.

Zakwalifikowani pacjenci mieli 18 lat lub więcej, nie byli wcześniej leczeni HCV, genotyp 4 HCV i wyrównaną czynność wątroby. Wykluczono pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HCV/HBV, rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), niewyrównaną marskością wątroby (powyżej 6 punktów w skali Childa-Pugha) i bez genotypu 4.

Definicje studiów

• ESKD oparto na szacunkowym współczynniku przesączania kłębuszkowego (eGFR) obliczonym za pomocą równania Cockrofta-Gaulta [ , ].
• Dwie grupy pacjentów: grupa ESKD; eGFR poniżej 59-30 ml/min bez hemodializy i grupy HD; eGFR poniżej 30 ml/min z hemodializą lub bez hemodializy
• Odpowiedź na leczenie HCV: utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną zdefiniowano jako RNA HCV poniżej granicy wykrywalności w 12 tygodniu po zakończeniu leczenia (SVR12), brak odpowiedzi zdefiniowano jako wykrywalną wiremię w 12 tygodniu, a nawrót zdefiniowano jako ponowne pojawienie się Wiremia HCV podczas obserwacji po niewykrywalności w 12. tygodniu [ ].

Metody badania i protokół kontrolny

• Stan choroby wątroby oceniano przed terapią za pomocą skali Child-Turcotte-Pugh (CTP) [ ] i pomiarów sztywności wątroby za pomocą Fibroscan® (EchoSens, Paryż, Francja) w kilopaskalach (kPa) zgodnie z instrukcjami producenta (wynik poniżej 7,4 kPa równe F0-F2, 9,5-12,4 kPa równe F3 i 14,5 kPa lub większe równe F4 w patologicznym systemie punktacji METAVIR) [ , ].
• Ocena genotypu HCV poprzez bezpośrednie sekwencjonowanie nieulegającego translacji regionu 50 (50UTR), przy użyciu testu opartego na RT-PCR (zestaw AmpliSens HCV-genotype-FRT PCR).
• RNA HCV mierzono za pomocą testu Roche COBAS Taq Man HCV w wersji 2.0 (dolna granica wykrywalności 15 IU/ml).
• U wszystkich pacjentów parametry hematologiczne (stężenie hemoglobiny) wątroby (parametry punktacji CTP), nerek (eGFR) i wirusologiczne (wiremia HCV-RNA) oraz jednocześnie stosowane leki, takie jak leki immunosupresyjne (dawki i poziomy), oceniano na poziomie podstawowym linii (tydzień 0), w 4, 12 tygodniu podczas terapii i w 24 tygodniu później.

Leki i protokoły HCV (Rysunek 1) [według Krajowego Komitetu Kontroli Wirusowego Zapalenia Wątroby (NCCVH)]

• Pacjenci z eGFR między 59-30 ml/min: mieszanka ombitaswiru (OBV; 25 mg)/ parytaprewiru (PTV; 150 mg)/ rytonawiru (r; 100 mg) (OBV/PTV/r) raz dziennie plus rybawiryna (RIB) dano na 12 tygodni. Dostosowanie dawki RIB przeprowadzono w następujący sposób: jeśli eGFR wynosił 30-59 ml/min, naprzemienne dawkowanie 200 mg i 400 mg dziennie; jeśli eGFR 15-30 ml/min, dawka wynosiła 200 mg raz na dobę.
• Pacjenci poddawani hemodializie: mieszanka OBV/PTV/r (25/150/100 mg) raz dziennie plus RIB 200 mg 3 razy w tygodniu, tylko w dniach, w których mają ustawienie hemodializy, 4 godziny przed ustawieniem hemodializy przez 12 tygodni.

Miary wyniku badania i punkty końcowe Pierwszorzędowym punktem końcowym było osiągnięcie SVR w 12. tygodniu (SVR12) po leczeniu. Potencjalne zdarzenia niepożądane oceniano podczas każdej wizyty pod kątem rozwoju zdarzeń niepożądanych lub jakichkolwiek znaczących interakcji.

Analiza statystyczna i względy etyczne W analizie opisowej wykorzystano odpowiednio częstości, wartości procentowe i średnie. Do porównania parametrycznych danych jakościowych zastosowano test Chi Square, do porównania nieparametrycznych danych jakościowych zastosowano test Manna-Whitneya, a do porównania nieparametrycznych danych jakościowych zastosowano dokładny test Fishera. Analiza statystyczna została przeprowadzona przez SPSS (V.19, SPSS Inc.; Chicago, IL, USA). Wartość p < 0,05 uznano za istotną. Badanie zostało zatwierdzone przez lokalną Komisję Etyczną.