Witamina C, hydrokortyzon i tiamina na wstrząs septyczny (CORVICTES)

Tło i znaczenie:

Globalne obciążenie sepsą jest znaczne i szacuje się, że rocznie występuje od 15 do 19 milionów przypadków; zdecydowana większość tych przypadków występuje w krajach o niskich dochodach. Dzięki szybszej diagnozie i poprawie opieki wspomagającej 28-dniowa śmiertelność z powodu sepsy w krajach o wysokich dochodach spadła do około 25%, jednak śmiertelność z powodu wstrząsu septycznego pozostaje na poziomie 45%. Co więcej, śmiertelność z powodu sepsy i wstrząsu septycznego w krajach o niskich dochodach sięga nawet 60%. W ciągu ostatnich 3 dekad przeprowadzono ponad 100 badań klinicznych II i III fazy testujących różne nowe środki farmakologiczne i interwencje terapeutyczne w celu poprawy wyników leczenia pacjentów z sepsą i wstrząsem septycznym; wszystkie te badania nie wykazały poprawy wyników pacjentów. Duża liczba danych eksperymentalnych wykazała, że ​​zarówno kortykosteroidy, jak i dożylna witamina C zmniejszają aktywację czynnika jądrowego ƘB (NFƘB) i osłabiają uwalnianie mediatorów prozapalnych, zmniejszają uszkodzenie śródbłonka charakterystyczne dla sepsy (w ten sposób zmniejszając przepuszczalność śródbłonka i poprawiając przepływ makrokrążenia) , zwiększają uwalnianie endogennych katecholamin i zwiększają reaktywność wazopresyjną. Ponadto ostatnie dowody sugerują, że tiamina może działać neuroprotekcyjnie w stanach ciężkiego szoku.

Szczegółowe cele badania:

Celem pracy jest określenie wpływu skojarzonego dożylnego podawania witaminy C, hydrokortyzonu i tiaminy na przebieg kliniczny i rokowanie chorych we wstrząsie septycznym.

Projekt badania:

Badanie to zostanie przeprowadzone na 4 greckich oddziałach intensywnej terapii (OIOM) trzeciego stopnia. Wszyscy pacjenci przyjęci na dowolny oddział intensywnej terapii uczestniczących szpitali z pierwotną diagnozą ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem włączenia. Rozpoznanie wstrząsu septycznego będzie opierać się na ostatnio uzgodnionych kryteriach.

Protokół zarządzania OIOM:

Wszyscy pacjenci z sepsą włączeni do tego badania będą leczeni według standardowego podejścia, które będzie obejmowało:

I. Leczenie empiryczne antybiotykami o szerokim spektrum działania, które zostanie następnie odeskalowane zgodnie z danymi mikrobiologicznymi i poprawą kliniczną ii. Konserwatywna strategia zarządzania płynami i wazopresorami. iii. Strategia wentylacji chroniąca płuca. iv. Ograniczone stosowanie środków uspokajających (preferowanym środkiem będzie deksmedetomidyna) v. Żywienie dojelitowe preparatem na bazie serwatki z zastosowaniem protokołu przerywanych bolusów, które najlepiej rozpocząć w ciągu 24 godzin od przyjęcia na OIOM.

wi. Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich Profilaktyka zarówno enoksaparyną (lub heparyną u pacjentów z obliczonym klirensem kreatyniny < 30 ml/min), jak i sekwencyjną kompresją.

VII. Permisywna hiperglikemia (stężenie glukozy we krwi 150-200 mg/dl).

Protokół dawkowania witaminy C, hydrokortyzonu i tiaminy oraz randomizacja

Jest to podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo. Tylko farmaceuta będzie świadomy przydziału leczenia. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących witaminę C/hydrokortyzon lub placebo plus placebo przy użyciu tabeli liczb losowych dostarczonej farmaceutom. Każdemu pacjentowi zostanie przydzielony unikalny identyfikator uczestnika, który będzie powiązany z sekwencją randomizacji. Tylko farmaceuci wydający będą mieć zapis identyfikatora uczestnika i sekwencji randomizacji. Formuła witaminy C/placebo i hydrokortyzonu/placebo będzie następująca:

Witamina C: 1500 mg witaminy C zostanie rozpuszczone w 50 lub 100 ml worku z normalną solą fizjologiczną i będzie podawane w infuzji przez 1 godzinę. Schemat dawkowania będzie wynosił 1500 mg co 6 godzin przez 4 dni lub do wypisu z OIT.

Placebo z witaminą C będzie się składać z identycznego worka zawierającego 50 lub 100 ml soli fizjologicznej (ale bez witaminy C) i będzie oznaczone jako witamina C. Placebo będzie podawane w infuzji przez 1 godzinę zgodnie z instrukcją infuzji aktywnej witaminy.

Hydrokortyzon: Pacjenci będą leczeni hydrokortyzonem w dawce 50 mg dożylnie co 6 godzin przez 4 dni lub do wypisu z OIT.

Opcjonalna strategia dawkowania: Hydrokortyzon 50 mg bolus, a następnie 24-godzinny ciągły wlew 200 mg (w 50 lub 100 ml soli fizjologicznej) przez 4 dni.

Hydrokortyzon placebo będzie dostarczony w postaci identycznej strzykawki/50 lub 100 ml woreczka z solą fizjologiczną.

Tiamina: Ponieważ u dużego odsetka pacjentów z posocznicą wykazano niedobór tiaminy, pacjenci będą otrzymywać dożylnie tiaminę w dawce 200 mg co 12 godzin przez 4 dni lub do wypisu z OIT. Tiamina jest również kofaktorem metabolizmu szczawianu (produkt uboczny metabolizmu witaminy C), przy czym niedobór tiaminy zwiększa poziom szczawianu. Aby uprościć badanie, zarówno grupa interwencyjna, jak i kontrolna otrzymają tiaminę.