Витамин С, гидрокортизон и тиамин при септическом шоке (CORVICTES)

Предыстория и значение:

Глобальное бремя сепсиса является значительным: по оценкам, от 15 до 19 миллионов случаев в год; подавляющее большинство этих случаев происходит в странах с низким доходом. Благодаря более своевременной диагностике и улучшению поддерживающей терапии 28-дневная смертность от сепсиса в странах с высоким уровнем доходов снизилась примерно до 25%, однако смертность от септического шока остается на уровне 45%. Кроме того, сообщается, что смертность от сепсиса и септического шока в странах с низким уровнем доходов достигает 60%. За последние 3 десятилетия было проведено более 100 клинических испытаний фазы II и фазы III для тестирования различных новых фармакологических агентов и терапевтических вмешательств в попытке улучшить результаты лечения пациентов с сепсисом и септическим шоком; все эти исследования не показали улучшения результатов лечения пациентов. Большое количество экспериментальных данных продемонстрировало, что как кортикостероиды, так и внутривенное введение витамина С снижают активацию ядерного фактора ƘB (NFƘB) и ослабляют высвобождение провоспалительных медиаторов, уменьшают повреждение эндотелия, характерное для сепсиса (тем самым снижая проницаемость эндотелия и улучшая макроциркуляторный кровоток). , увеличивают высвобождение эндогенных катехоламинов и повышают чувствительность вазопрессоров. Кроме того, последние данные свидетельствуют о том, что тиамин может оказывать нейропротекторное действие при тяжелых шоковых состояниях.

Конкретные цели исследования:

Целью данного исследования является определение влияния комбинации внутривенного введения витамина С, гидрокортизона и тиамина на клиническое течение и исход у пациентов с септическим шоком.

Дизайн исследования:

Это исследование будет проводиться в 4 греческих отделениях интенсивной терапии (ОИТ). Все пациенты, поступившие в отделения интенсивной терапии любой из участвующих больниц с первичным диагнозом тяжелого сепсиса или септического шока, будут подвергнуты скринингу для включения. Диагноз септического шока будет основываться на недавних согласованных критериях.

Протокол управления ICU:

Все пациенты с сепсисом, включенные в это исследование, будут лечиться с помощью стандартизированного подхода, который будет включать:

я. Эмпирическое лечение антибиотиками широкого спектра действия с последующей деэскалацией в соответствии с микробиологическими данными и клиническим улучшением ii. Консервативная стратегия инфузионной и вазопрессорной терапии. III. Стратегия защитной вентиляции легких. IV. Ограниченное использование седативных средств (предпочтительнее будет дексмедетомидин) v. Энтеральное питание смесью на основе сыворотки с использованием протокола прерывистого болюса, которое предпочтительно начинать в течение 24 часов после поступления в отделение интенсивной терапии.

ви. Профилактика тромбоза глубоких вен профилактика эноксапарином (или гепарином у пациентов с расчетным клиренсом креатинина < 30 мл/мин) и последовательной компрессией.

vii. Пермиссивная гипергликемия (глюкоза крови 150-200 мг/дл).

Протокол дозирования витамина С, гидрокортизона и тиамина и рандомизация

Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Только фармацевт будет знать о распределении лечения. Пациенты будут рандомизированы для получения либо витамина С/гидрокортизона, либо плацебо плюс плацебо с использованием таблицы случайных чисел, предоставленной фармацевтам, выдающим лекарства. Каждому пациенту будет присвоен уникальный идентификатор участника, который будет связан с последовательностью рандомизации. Только фармацевты, выдающие лекарства, будут иметь запись об идентификаторе участника и последовательности рандомизации. Витамин С/плацебо и гидрокортизон/плацебо будут составлены следующим образом:

Витамин С: 1500 мг витамина С растворяют в пакете 50 или 100 мл физиологического раствора и вводят в течение 1 часа. График дозирования будет составлять 1500 мг каждые 6 часов в течение 4 дней или до выписки из отделения интенсивной терапии.

Плацебо с витамином С будет состоять из идентичного пакета с 50 или 100 мл физиологического раствора (но без витамина С) и будет помечено как витамин С. Плацебо будет вливаться в течение 1 часа в соответствии с инструкциями по вливанию активного витамина.

Гидрокортизон: пациенты будут получать гидрокортизон по 50 мг внутривенно каждые 6 часов в течение 4 дней или до выписки из отделения интенсивной терапии.

Необязательная стратегия дозирования: Гидрокортизон 50 мг болюсно с последующей 24-часовой непрерывной инфузией 200 мг (в 50 или 100 мл физиологического раствора) в течение 4 дней.

Гидрокортизон-плацебо будет поставляться в виде идентичного шприца/пакета на 50 или 100 мл физиологического раствора.

Тиамин: поскольку у большого процента пациентов с сепсисом наблюдается дефицит тиамина, пациенты будут получать тиамин внутривенно по 200 мг каждые 12 часов в течение 4 дней или до выписки из отделения интенсивной терапии. Тиамин также является кофактором метаболизма оксалатов (побочный продукт метаболизма витамина С), при этом дефицит тиамина увеличивает уровень оксалатов. Для упрощения исследования и группа вмешательства, и контрольная группа будут получать тиамин.