Vitamin C, hydrokortison og tiamin for septisk sjokk (CORVICTES)

Bakgrunn og betydning:

Den globale byrden av sepsis er betydelig med anslagsvis 15 til 19 millioner tilfeller per år; de aller fleste av disse tilfellene forekommer i lavinntektsland. Med mer rettidig diagnose og forbedring i støttebehandling har 28-dagers dødelighet fra sepsis i høyinntektsland sunket til omtrent 25 %, men dødeligheten fra septisk sjokk er fortsatt så høy som 45 %. Dessuten rapporteres dødeligheten fra sepsis og septisk sjokk i lavinntektsland å være så høy som 60 %. I løpet av de siste 3 tiårene har det blitt utført over 100 kliniske fase II- og fase III-studier med testing av forskjellige nye farmakologiske midler og terapeutiske intervensjoner i et forsøk på å forbedre utfallet av pasienter med sepsis og septisk sjokk; alle disse studiene har ikke klart å vise en forbedring i pasientresultater. En stor mengde eksperimentelle data har vist at både kortikosteroider og intravenøst ​​vitamin C reduserer aktiveringen av nukleær faktor ƘB (NFƘB) og svekker frigjøringen av pro-inflammatoriske mediatorer, reduserer endotelskaden som er karakteristisk for sepsis (derved reduserer endotelial permeabilitet og forbedrer makrosirkulasjonsstrømmen) , øke frigjøringen av endogene katekolaminer og forbedre vasopressorrespons. I tillegg tyder nyere bevis på at tiamin kan være nevrobeskyttende i alvorlige sjokktilstander.

Spesifikke mål med studien:

Målet med denne studien er å bestemme effekten av kombinasjonen av intravenøst ​​vitamin C, hydrokortison og tiamin på det kliniske forløpet og utfallet av pasienter med septisk sjokk.

Studere design:

Denne studien vil bli utført ved 4 tertiære greske intensivavdelinger (ICUs). Alle pasienter som legges inn på en intensivavdeling på de deltakende sykehusene med den primære diagnosen alvorlig sepsis eller septisk sjokk vil bli screenet for inkludering. Diagnosen septisk sjokk vil være basert på nylige konsensuskriterier.

ICU-administrasjonsprotokoll:

Alle septiske pasienter som er registrert i denne studien vil bli administrert av en standardisert tilnærming som vil omfatte:

Jeg. Empirisk behandling med bredspektret antibiotika, som deretter deeskaleres i henhold til mikrobiologiske data og klinisk forbedring ii. En konservativ strategi for væske- og vasopressorbehandling. iii. En lungebeskyttende ventilasjonsstrategi. iv. Begrenset bruk av beroligende midler (dexmedetomidin vil være det foretrukne midlet) v. Enteral ernæring med en mysebasert formel ved bruk av en intermitterende bolusprotokoll som fortrinnsvis startes innen 24 timer etter innleggelse på intensivavdelingen.

vi. Profylakse mot dyp venetromboseprofylakse med både enoksaparin (eller heparin hos pasienter med beregnet kreatininclearance < 30ml/min) og sekvensiell kompresjon.

vii. Permissiv hyperglykemi (blodsukker på 150-200 mg/dL).

Vitamin C, hydrokortison og tiamin doseringsprotokoll og randomisering

Dette er en dobbeltblind placebokontrollert studie. Kun farmasøyten vil være klar over behandlingstildelingen. Pasienter vil bli randomisert til å motta enten vitamin C/hydrokortison eller placebo pluss placebo ved å bruke en tilfeldig talltabell som leveres til utleveringsfarmasøytene. Hver pasient vil bli tildelt en unik deltaker-ID som vil bli knyttet til randomiseringssekvensen. Kun utleveringsfarmasøytene vil ha oversikt over deltaker-ID og randomiseringssekvens. Vitamin C/placebo og hydrokortison/placebo vil formuleres som følger:

Vitamin C: 1500 mg vitamin C vil bli oppløst i en 50 eller 100 ml pose med vanlig saltvann og vil bli infundert i løpet av 1 time. Doseringsskjemaet vil være 1500 mg hver 6. time i 4 dager eller frem til utskrivning fra intensivavdelingen.

Vitamin C placebo vil bestå av en identisk pose med 50 eller 100 ml vanlig saltvann (men uten vitamin C) og vil bli merket med vitamin C. Placebo vil bli infundert over 1 time i henhold til infusjonsinstruksjonene for det aktive vitaminet.

Hydrokortison: Pasienter vil bli behandlet med hydrokortison 50 mg IV q 6 time i 4 dager eller frem til ICU utskrivning.

Valgfri doseringsstrategi: Hydrokortison 50 mg bolus, etterfulgt av en 24-timers kontinuerlig infusjon av 200 mg (i 50 eller 100 ml vanlig saltvann) i 4 dager.

Hydrokortison placebo vil bli gitt som en identisk sprøyte/50 eller 100 ml pose med vanlig saltvann.

Tiamin: Ettersom en høy prosentandel av septiske pasienter har vist seg å ha tiaminmangel, vil pasienter få intravenøs tiamin 200 mg q 12 timer i fire dager eller frem til ICU-utskrivning. Tiamin er også en kofaktor for metabolismen av oksalat (et biprodukt av vitamin C-metabolismen), med tiaminmangel som øker oksalatnivåene. For å forenkle studien vil både intervensjons- og kontrollgruppen få tiamin.