Vitamin C, Hydrocortison und Thiamin für septischen Schock (CORVICTES)

Hintergrund und Bedeutung:

Die weltweite Belastung durch Sepsis ist mit geschätzten 15 bis 19 Millionen Fällen pro Jahr erheblich; Die überwiegende Mehrheit dieser Fälle tritt in Ländern mit niedrigem Einkommen auf. Mit rechtzeitiger Diagnose und verbesserter unterstützender Behandlung ist die 28-Tage-Sterblichkeit durch Sepsis in Ländern mit hohem Einkommen auf etwa 25 % zurückgegangen, jedoch bleibt die Sterblichkeit durch septischen Schock bei bis zu 45 %. Darüber hinaus wird berichtet, dass die Sterblichkeit aufgrund von Sepsis und septischem Schock in Ländern mit niedrigem Einkommen bis zu 60 % beträgt. In den letzten 3 Jahrzehnten wurden über 100 klinische Phase-II- und Phase-III-Studien durchgeführt, in denen verschiedene neue pharmakologische Wirkstoffe und therapeutische Interventionen getestet wurden, um das Ergebnis von Patienten mit Sepsis und septischem Schock zu verbessern; Alle diese Studien konnten keine Verbesserung der Patientenergebnisse zeigen. Zahlreiche experimentelle Daten haben gezeigt, dass sowohl Kortikosteroide als auch intravenöses Vitamin C die Aktivierung des Nuklearfaktors ƘB (NFƘB) verringern und die Freisetzung entzündungsfördernder Mediatoren abschwächen, die für Sepsis charakteristische Endothelschädigung verringern (wodurch die Endothelpermeabilität verringert und der Makrozirkulationsfluss verbessert wird). , erhöhen die Freisetzung von endogenen Catecholaminen und verbessern die Vasopressor-Reaktionsfähigkeit. Darüber hinaus deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass Thiamin bei schweren Schockzuständen neuroprotektiv sein kann.

Spezifische Ziele der Studie:

Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung der Kombination von intravenösem Vitamin C, Hydrocortison und Thiamin auf den klinischen Verlauf und das Outcome von Patienten mit septischem Schock zu bestimmen.

Studiendesign:

Diese Studie wird auf 4 tertiären griechischen Intensivstationen (ICUs) durchgeführt. Alle Patienten, die auf einer Intensivstation der teilnehmenden Krankenhäuser mit der Primärdiagnose einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks aufgenommen werden, werden auf Aufnahme untersucht. Die Diagnose eines septischen Schocks basiert auf aktuellen Konsenskriterien.

ICU-Verwaltungsprotokoll:

Alle an dieser Studie teilnehmenden septischen Patienten werden nach einem standardisierten Ansatz behandelt, der Folgendes umfasst:

ich. Empirische Behandlung mit Breitbandantibiotika, die anschließend gemäß mikrobiologischen Daten und klinischer Besserung deeskaliert wird ii. Eine konservative Strategie des Flüssigkeits- und Vasopressormanagements. iii. Eine lungenprotektive Beatmungsstrategie. iv. Begrenzte Verwendung von Beruhigungsmitteln (Dexmedetomidin wird das bevorzugte Mittel sein) v. Enterale Ernährung mit einer Formel auf Molkebasis unter Verwendung eines intermittierenden Bolusprotokolls, das vorzugsweise innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme auf der Intensivstation begonnen wird.

vi. Prophylaxe gegen eine tiefe Venenthrombose Prophylaxe sowohl mit Enoxaparin (oder Heparin bei Patienten mit einer berechneten Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) als auch mit sequentieller Kompression.

vii. Permissive Hyperglykämie (Blutzucker von 150-200 mg/dl).

Dosierungsprotokoll und Randomisierung von Vitamin C, Hydrocortison und Thiamin

Dies ist eine doppelblinde placebokontrollierte Studie. Die Behandlungszuordnung ist nur dem Apotheker bekannt. Die Patienten werden randomisiert, um entweder Vitamin C/Hydrocortison oder Placebo plus Placebo zu erhalten, wobei eine Zufallszahlentabelle verwendet wird, die den abgebenden Apothekern zur Verfügung gestellt wird. Jedem Patienten wird eine eindeutige Teilnehmer-ID zugewiesen, die mit der Randomisierungssequenz verknüpft wird. Nur die abgebenden Apotheker haben eine Aufzeichnung der Teilnehmer-ID und der Randomisierungssequenz. Vitamin C/Placebo und Hydrocortison/Placebo werden wie folgt formuliert:

Vitamin C: 1500 mg Vitamin C werden in einem 50- oder 100-ml-Beutel mit normaler Kochsalzlösung aufgelöst und über 1 Stunde infundiert. Der Dosierungsplan beträgt 1500 mg alle 6 Stunden für 4 Tage oder bis zur Entlassung aus der Intensivstation.

Vitamin-C-Placebo besteht aus einem identischen Beutel mit 50 oder 100 ml normaler Kochsalzlösung (jedoch ohne Vitamin C) und wird als Vitamin C gekennzeichnet. Placebo wird über 1 Stunde gemäß den Infusionsanweisungen des aktiven Vitamins infundiert.

Hydrocortison: Die Patienten werden mit Hydrocortison 50 mg i.v. alle 6 Stunden für 4 Tage oder bis zur Entlassung aus der Intensivstation behandelt.

Optionale Dosierungsstrategie: Hydrocortison 50 mg Bolus, gefolgt von einer 24-stündigen Dauerinfusion von 200 mg (in 50 oder 100 ml physiologischer Kochsalzlösung) für 4 Tage.

Hydrocortison-Placebo wird als identische Spritze/50- oder 100-ml-Beutel mit normaler Kochsalzlösung bereitgestellt.

Thiamin: Da gezeigt wurde, dass ein hoher Prozentsatz septischer Patienten einen Thiaminmangel aufweist, erhalten die Patienten intravenös 200 mg Thiamin alle 12 Stunden für 4 Tage oder bis zur Entlassung aus der Intensivstation. Thiamin ist auch ein Cofaktor für den Metabolismus von Oxalat (ein Nebenprodukt des Vitamin-C-Stoffwechsels), wobei Thiaminmangel den Oxalatspiegel erhöht. Um die Studie zu vereinfachen, erhalten sowohl die Interventions- als auch die Kontrollgruppe Thiamin.